Page 83 - 《中国药房》2023年22期

grammed death-1，PD-1）或程序性死亡受体配体 1（pro‐ ries，SMQ）”，将术语集定义为严重皮肤不良反应（代码
grammed death-ligand 1，PD-L1）等相关信号通路来解除 20000020）的相关72个PT作为研究对象。
免疫抑制状态，恢复机体免疫监控功能，重建 T 淋巴细 去除重复报告，得到总的相关 ADEs 报告。通过
[2]
胞对肿瘤细胞的杀伤能力 。目前，美国FDA批准上市 PubMed数据库以主题词和自由词相结合的方式进行查
了多种ICIs，包括CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗和替西木 询，以5种药品的名称为检索词，并限定药品角色为“首
单抗）、PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和西 要怀疑药品”，即得首要怀疑药品为上述5种药品的严重
米普利单抗等）和PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、阿维鲁 皮肤不良反应报告。
单抗、度伐利尤单抗）等。其中，伊匹木单抗、纳武利尤 1.2 信号检测方法
单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗已 为尽可能减少使用单一算法带来的结果偏倚，本研
在我国上市 [1，3] 。患者在应用ICIs时，常会出现免疫相关 究采用频数法中的报告比值比（reporting odds ratio，
不良事件（immune-related adverse events，irAEs），以皮肤 ROR）法和贝叶斯法中的贝叶斯置信区间递进神经网络
系统较为常见，且最早出现 [4―5] 。皮肤irAEs表现形式多 （Bayesian confidence propagation neural network，
样，较为常见的是斑丘疹、瘙痒症及白癜风 [6―7] 。皮肤 BCPNN）法进行信号挖掘。ROR 法是一种常用的药物
irAEs 的严重程度通常是轻至中度，但也有部分皮肤 不良反应信号挖掘方法，其阳性信号生成条件为报告
irAEs 较为严重，如史-约综合征（Stevens-Johnson syn‐ 数≥3 且 95% 置信区间（confidence interval，CI）下限＞
drome，SJS）/中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal 1。ROR及其95%CI下限的数值越大，说明信号强度（关
[12]
necrolysis，TEN）等 [8―10] 。SJS/TEN 会伴发一系列系统症 联度）越强 。而 BCPNN 法的信号检测指标为信息成
状，包括多器官功能衰竭综合征等，具有较高的死亡率， 分（information component，IC）值，其阳性信号生成条件
[11]
其中 SJS 为 4.8%，TEN 为 14.8%，SJS/TEN 为 19.4% 。 为 IC 下限（即 IC－2SD，SD 为标准差）＞0。其中，IC 是
医护人员需要早期识别并正确处置这些严重皮肤不良 BCPNN 法的一种统计度量，是一种强有力的信号检测
反应，这对改善肿瘤患者预后和防范药物不良反应风险 指标，具有避免假阳性的能力，特别是在报告数较少的
[13]
具有重要的意义。为此，本研究基于美国FDA不良事件 情况下 。本研究将两种方法同时检出的阳性信号判
报 告 系 统（FDA adverse events reporting system， 定为可疑信号，提示该药物与目标ADE报告的关联具有
FAERS），对在国内外均已上市的5种ICIs（伊匹木单抗、 统计学意义。采用Microsoft Office Excel 2017对数据进
纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利 行处理，各方法计算公式参考文献[14]。
尤单抗）致严重皮肤不良反应进行信号挖掘与分析，以 2 结果
期为ICIs的安全应用提供参考。 2.1 严重皮肤不良反应报告的基本情况
1 资料与方法 本研究共在FAERS数据库收集到5 726份严重皮肤
1.1 数据来源与处理方法 不良反应报告，其中纳武利尤单抗3 037份、帕博利珠单
从 FAERS 数据库中收集伊匹木单抗、纳武利尤单 抗1 465份、度伐利尤单抗130份、阿替利珠单抗429份、
抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗自美 伊匹木单抗665份。结果见表1。
国上市至 2022 年第 4 季度的药物不良事件（adverse 2.2 信号检测情况
drug events，ADEs）报告进行分析。利用 Microsoft Of‐ 5 种 ICIs 均生成了阳性信号，其关联度由强到弱依
fice Access 2017对相关信息进行提取；采用国际医学用 次是帕博利珠单抗＞阿替利珠单抗＞纳武利尤单抗＞
语 词 典（Medical Dictionary for Regulatory Activities， 伊匹木单抗＞度伐利尤单抗，具体见表1和图1。
MedDRA）25.0 版中 ADEs 术语集的首选术语（preferred 纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、阿替
terms，PT）对ADEs进行编码；根据MedDRA 25.0版中的 利珠单抗、伊匹木单抗在严重皮肤不良反应方面分别形
“标准 MedDRA 分析查询（standardized MedDRA que‐ 成的信号数为15、13、4、7、9个，具体见表2。
表1 5种ICIs信号检测结果
药品 检索词 上市时间 总ADEs报告/份 严重皮肤不良反应报告/份 ROR（95%CI） IC（IC+2SD，IC－2SD） 是否生成信号
纳武利尤单抗 nivolumab，Opdivo 2015年第1季度 236 877 3 037 1.98（1.91，2.05） 0.97（0.85，1.09） 是
帕博利珠单抗 pembrolizumab，Keytruda 2014年第4季度 98 579 1 465 2.29（2.17，2.41） 1.18（1.00，1.35） 是
伊匹木单抗 ipilimumab，Yervoy 2011年第2季度 57 603 665 1.89（1.75，2.05） 0.91（0.65，1.17） 是
阿替利珠单抗 atezolizumab，Tecentrio 2016年第2季度 31 846 429 2.11（1.92，2.32） 1.07（0.74，1.39） 是
度伐利尤单抗 durvalumab，Imfinzi，medi4736 2017年第2季度 14 423 130 1.53（1.29，1.82） 0.61（0.02，1.20） 是
IC+2SD：IC上限。

中国药房 2023年第34卷第22期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 22 · 2761 ·