Page 111 - 《中国药房》2023年21期
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3.2 组方定量设计研究                                       型预测六味地黄丸的干燥脱水规律，以防止裂丸，为该
              中药的新药研发一般会涉及药材组方的筛选、剂量                         药干燥方式及工艺参数的选择提供了依据。崔世博                        [35]
          和配比的优化，以及药物与其他物质在血液中的相互作                           通过对中药提取工艺不同的单元设备和实际的提取工
                            [17]
          用对药物吸收的影响 。基于众多成分的中药复方设                            艺建模，经验证发现该方法可信度较高，可进行实际
          计，如果采用传统的研究方法，则工作负担繁重，实验过                          应用。
          程复杂。基于网络药理学构建药材-成分-靶点网络模型                          3.4 中试放大研究
                            [25]
          阐述药材的配伍规律 ，可减少工作量和人力物力。寇                               中药制剂的研发从小试工艺到工业化大生产，中试
                [26]
          俊萍等 指出，同一药物的配比不同，其适应的证候也                           放大研究是必不可少的过程，是实验室成果产业化转移
          有差异，这表明中药配方对用量及配伍的要求较高。然                           的“桥梁”。中药新药开发过程中存在着系统深入研究
          而，由于研发成本和临床资源的制约，在大样本情况下，                          不足和设计不充分的问题，导致中试放大研究过程中经
          对不同患者应用不同的药物方案是非常困难的，而建立                           常出现各种问题，如提取时出膏率不稳定、成分不稳定，
          相关药动学模型来模拟预测药物的配比范围，可减少研                           浓缩时起泡、爆沸，干燥时物料磨损、黏壁，制粒时结块，
          发成本；然后应用模型外推方法，从动物外推到人体，可                          压片时裂片、黏片，包衣时有色斑、边缘破裂等。为了更
          预测人体的药动学行为，为药物的临床安全、有效使用                           有效地解决这一系列问题，需要对中试放大研究进行系
          提供依据 。另外，PK/PD 模型不仅可以用于中药复方                        统深入的研究及充分的设计。目前中试放大研究的方
                  [27]
          成分的配伍，还可以模拟不同的给药剂量和给药间隔时                           法主要有相似性放大法、统计模型放大法和基于理论计
          间，从而确定药物的有效剂量、剂量递增幅度和最大剂                           算的数值模拟放大法，这些都是采用相关数学、物理统
                                                                                  [36]
          量 。可见，采用MIDD进行模型的设计与分析，可以大                         计模型进行的模拟预测 ，可快速完成中试放大工艺研
            [28]
          大降低样本量，减少研发成本，提高实验效率。                              究，促进成品上市。
          3.3 剂型与制剂工艺研究                                      3.5 质量与安全性研究
              在筛选给药途径和剂型时，一般都需要经历一个复                             中药新药的研发离不开其质量研究，而MIDD在药
          杂的考察过程，需综合考虑药物处方组成、药用物质的                           物质量控制中也发挥着重要作用。通过建立相关模型，
          理化性质、不同剂型的载药量、临床用药剂量、患者的顺                          将药物的体内吸收和临床表现与药物关键质量参数、剂
          应性等因素。除此之外，还需要通过药动学研究以保证                           型优化情况以及体内外评价（如溶出性、粒径）结果相关
          在所考察的给药途径与剂型下有较好且稳定的疗效。                            联，有助于准确把控影响药物吸收和临床表现的因素、
          PK/PD 模型是研究药物时间-浓度、浓度-效应、时间-效                      药物暴露量的变化来源以及药物关键质量参数的安
                                [29]
                                                                 [37]
          应关系的有力工具。田瑶 通过该模型预测了青藤碱                            全性 。
                                                   [30]
          经皮给药的药效时间长于口服给药。雒银珍等 利用                                随着中药的广泛使用，关于其副作用的报道不断增
          分子模拟技术分析豨莶通栓，将其对应的来源中药在豨                           加，业界对其安全性的关注也在日益增加。基于PK/PD
          莶通栓丸剂和胶囊剂中的入药成分作对比，最终表明豨                           模型阐明“量-时-毒-效”关系，解析毒性作用规律，为中
          莶通栓胶囊更具有优势。这意味着相关模型能为中药                            药的减毒增效研究提供了新技术，是保障中药安全性的
                                                                               [39]
                                                                     [38]
          的剂型选择提供理论依据。                                       关键环节 。龚小红 利用 WinNonlin 软件，根据中草
              制剂工艺的研究要确定关键控制点和控制目标，应                         药的配伍原理，构建了一房室 Sigmoid Emax模型，探索了
          参考药用物质的稳定性情况，以保证药品质量稳定。提                           配伍对大黄毒性的影响以及协同作用机制。其结果从
          取工艺对中药材有效成分有重要影响，尤其是分离纯化                           吸收和消除两个方面证实了 PK/PD 模型能评估不同配
                                             [31]
          工艺会影响有效成分的活性。何宝峰等 采用优劣解                            伍组合对大黄毒性的影响，确定了能有效抑制大黄毒性
          距离法模型和 BP（back propagation）神经网络模型对甘                和提高其药效的配伍组合，从而确保了大黄的用药安
          草糖类成分的提取工艺进行优化，最终优选的水提工艺                           全。有研究结合PBPK模型和支持向量机分类方法对大
                          [32]
          稳定可行。马青玉 通过建立相关数学模型和算法产                            黄素、苦参碱和雷公藤甲素等中药成分进行了肝毒性血
          生虚拟数据，再与原始数据结合建立双频超声萃取的预                           药浓度和口服给药方案的预测，结果表明该方法预测的
          测模型，从而获得了甘草中甘草苷、复方芍药甘草汤中                           安全给药方案接近临床推荐的给药方案，同时也表明该
                                                   [33]
                                                                                             [40]
          甘草苷和芍药苷的最佳萃取工艺条件。戴胜云 通过                            模型是中药毒性研究的有效辅助工具 。
          构建中药直接压片片剂关键质量属性预测模型，基于相                           3.6 监管决策与评价研究
          关统计模型建立中药压片处方智能设计方法，提高了辅                               MIDD对药物研发决策的制定具有指导意义。2018
                                         [34]
          料选择的效率与可靠性。王学成等 采用相关数学模                            年，美国 FDA 开展试点计划，鼓励药物开发者和美国

          中国药房  2023年第34卷第21期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 21    · 2661 ·
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