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拟免疫反应的动态过程，预测该类抑制剂对肿瘤的治疗                            化等），为后续临床试验推荐剂量和说明书提供支持证
                                             [8]
          效果等获得了美国FDA的加速审批资格 ，大大缩短了                           据。PK/PD 模型能为患者用药提供合适的剂量选择 ，
                                                                                                           [13]
          该类药物的开发周期。                                          确定给药方案。PBPK 和 PD 模型联用可以反映不同组
          2.2 快速明确中药的适用人群                                     织/器官中药物暴露与时间、效应的关系，进而优化给药
              药物在不同人群中的暴露量是不同的，不同年龄段                          剂量，降低药物不良反应发生率，提高疗效。MBMA法

          人群的解剖和生理特征决定了药物不同的药动学特征。                            通过综合比较市场上药品的安全性和疗效，有助于患者
          例如，儿童随着成长和系统器官的成熟，其生理功能的                            合理用药 ；该方法还可通过建立剂量-效应模型来分析
                                                                      [7]
          变化会导致整个儿童期药动学特征的改变。因此，中药                            各种剂量组的药物效应 ，提高效应预测的精确度，从
                                                                                   [14]
          需要明确适用人群，进而实现安全、有效用药。中药作                            而优化给药剂量，使药物在治疗过程中获得最佳的疗效
          用的差异不仅与患者年龄、性别、精神状态等因素有关，                           和安全性；或者通过描述药物效应、安慰剂效应和剂量-
          还与患者的体质有关。Pop PK 模型可以通过考察中医                         反应曲线性状等来比较和确定相对剂量-反应关系，预
          辨证出的体征、症状来明确中药的适用群体。如 Sun                           测不同剂量组的药物效应，从而帮助临床合理选择给药
                                                                  [15]
            [9]
          等 以中医鉴定为气虚、阴虚、血滞的3种体质人群为研                           剂量 。
          究对象，考察了芪麝丸在这3种体质人群中的药动学行                            3 MIDD技术在中药中的应用进展情况
          为，为中药适用证候人群的确定提供了方法指导。                                  MIDD 理念贯穿药物研发全过程，包含药物的药效
              此外，相同剂量的中药在不同受试者（具有不同的                          成分、组方定量设计、剂型和制剂工艺、质量安全、监管
          人种、年龄、体重、排泄和代谢功能、合并治疗等特征）中                          评价等研究 。MIDD可以为阐明中药复方组方原理、提
                                                                        [10]
          的疗效可能有所差异，而采用 Pop PK 模型能定量分析                        出安全用药策略及提高复方制剂的质量奠定理论基础。
          这些使剂量-浓度关系发生变化的可测定的病理生理因                            3.1 药效成分的研究

          素，确定药物暴露量的变异程度，从而指导不同亚群体                                无论是单一中药还是中药复方制剂，其化学组成都
          患者合理地调整剂量方案 。MBMA 法可以根据已有                           很复杂，且部分成分含量很低。中药理论上是以多成
                                 [10]
          的研究资料，通过研究特殊人群（老年人、儿童等）的药                           分、多靶点为特点发挥疗效，在确定其作用之前，通常需
          动学和药效学特征，从而对药物的剂量效应、时间效应                            要先明确其主要有效成分，然后再根据这些成分的相互
                            [7]
                                                                                                    [16]
          和影响因素进行量化 ，有利于给药方案的合理制定。                            影响以及对应关系了解药物在人体内的作用 。同时，
          2.3 预测药物的交互作用                                       需注意中药活性成分有一个治疗的浓度范围，其只有达
              随着现代医药的发展和治疗需要，中药与化学药合                          到一定的浓度才能起作用；但如果浓度超过了有效浓度
                                                                                                    [17]
          用的情况越来越多。然而，由于中药成分和处方配伍的                            范围，有可能就无作用甚至是产生毒副作用 。因此，
          复杂性，中药与化学药合并使用后药效可能会增强，也                            进行中药的有效物质基础研究是必要的。目前，对中药
                                           [11]
          可能会减弱，甚至产生毒性。Wang 等 结合 PK/PD 模                      复方药效物质的基础研究还很少，在没有定量药理学方
          型，通过药动学参数监测中药与化学药的相互作用，发                            法的介入下进行中药复方的设计和筛选，将会产生大量
          现丹参联合咪达唑仑给药延长了后者的催眠作用。此                             的工作，从而使实验方案的实施变得困难。MIDD可简
                                                                                                         [18]
          外，PBPK模型可通过整合药物信息和患者生理信息，同                          化实验的复杂性，如 PK/PD 模型在中药单体成分 、有
                                                                                             [21]
                                                                               [20]
          时考虑代谢酶及转运体的影响来推测药物交互效应。美                            效部位 、单味中药 以及中药复方 中都有应用。从
                                                                    [19]
          国FDA的临床研究指南也提到了PBPK模型可以用来探                          药动学角度，利用多种 PK/PD 模型，可在药效成分不明
                                     [12]
          讨一些前瞻性的药物交互作用 。可见，MIDD 为研究                          的情况下，对不同药物的 PK/PD 参数标准化，并依据药
          中药与化学药联合使用的安全性提供了前瞻性的参考。                            效指标的不同选择合适的组分进行分析，最终得到各药
          2.4 优化给药剂量                                          效指标的指征成分 。网络药理学通过在数据库中搜
                                                                              [22]
              给药剂量既与药品安全性有关，又与药效密切相                           集中药中的相关成分和靶点来构建网络模型，从而分
          关，因此，选择合适的给药剂量是药物研发中非常重要                            析、预测药物的有效成分。网络药理学和PK/PD模型结
          的环节。中药大多根据经验给药，由于患者的生理、病                            合，能够揭示药物的作用机制 ；采用网络药理学-代谢
                                                                                       [23]
          理状态会影响到药物的代谢，因此对于不同的患者应该                            组学-PK/PD模型逐步整合多系统，可筛选出与中药方剂
          调整给药剂量。建模与模拟技术在新药开发中常用于                             治疗作用相关的质量标志物 。可见，模型的结合是推
                                                                                      [24]
          优化给药方案（如剂量“爬坡”设计、给药间隔时间的优                           动中医药现代化发展的重要工具。


          · 2660 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 21                            中国药房  2023年第34卷第21期
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