Page 116 - 《中国药房》2023年21期
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心脏病。转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretin amy‐                  药于 2019 年经美国 FDA 批准上市，用于治疗 ATTR-
          loidosis，ATTR）有 2 种亚型，一种是遗传突变型（variant              CM，改变了既往 ATTR-CM 无药可治的困境。同时，该
          ATTR，ATTRv），由 TTR 基因突变引起，患者发病较早，                    药也是目前唯一获得美国FDA批准用于治疗ATTR-CM
          多为 50～60 岁发病；另一种为野生型（wild-type ATTR，                的药物。氯苯唑酸最重要的临床研究是ATTRC-ACT试
                                                                [5]
          ATTRwt），患病率随患者年龄增长而升高，常发病于 75                       验 。该试验是迄今为止使用氯苯唑酸治疗 ATTR-CM
                    [1]
          岁以上男性 。ATTR-CM患者除了左室肥厚外，还常常                         规模最大的临床研究，入组患者有441例，主要研究终点
          伴有多种合并症，如心衰、室性心律失常、心房颤动、血                           为使用氯苯唑酸 30 周的全因死亡率和心血管事件住院
          栓栓塞、房室传导障碍、主动脉瓣狭窄和直立性低血压                            率。研究结果显示，与安慰剂相比，氯苯唑酸显著降低
            [2]
          等 。此外，ATTR-CM 除使心脏受累外，还可累及多个                        了 ATTR-CM 患者的全因死亡率（风险比为 0.70，95%
          系统/器官，如骨骼系统、周围和中枢神经系统、自主神经                          置信区间为 0.51～0.96，P＝0.025 9）和心血管事件住院
                          [3]
          系统、肾脏、眼睛等 。2018年国家卫生健康委等五部门                         率（相对危险度为 0.68，95% 置信区间为 0.56～0.81，
                                                                        [5]
          联合公布的第一批罕见病目录中，ATTR-CM 作为特发                         P＜0.000 1） 。同时，该药在 ATTRwt 亚组和 ATTRv 亚
                                               [4]
          性心肌病的一种，被列为121种罕见病之一 。                              组以及按纽约心脏病协会不同心功能分级亚组患者中
                                                              的获益是一致的。除此之外，氯苯唑酸治疗组患者的生
              既往对ATTR-CM这种“孤儿病”并无确切有效的治
                                                              活质量较安慰剂组也有显著改善              [5，7] 。目前，氯苯唑酸已
          疗药物，临床主要针对其合并症如心衰、心律失常等进
                                                              被多个国家的指南推荐作为ATTR-CM患者的一线治疗
          行治疗，但这些均是对“症”治疗，并非对“因”治疗。近
                                                              药物。该药的局限性在于：虽然可减缓不溶性TTR在心
          几年，随着对ATTR-CM发病机制的深入研究，业界研发
                                                              脏或其他脏器的沉积，但对已形成的不溶性淀粉样沉积
          了多种药物，包括稳定 TTR 四聚体的药物（如氯苯唑酸
                                                                          [8]
                                                              物的作用有限 。
          和 acoramidis）和干扰 TTR 合成的药物（如 patisiran）等。
                                                                  氯苯唑酸于2020年在我国获批上市，用于治疗成人
          临床试验表明，这些对“因”治疗的药物可显著改善
                                                              ATTRv 或 ATTRwt 患者，以降低 ATTR-CM 患者的心血
          ATTR-CM患者的预后：延缓心功能下降、减少心血管死
                                                              管死亡率和心血管事件住院率。该药起初费用较高，但
          亡、提高生活质量等        [5―6] 。这些药物中，部分还处于临床
                                                              于2021年进入我国国家医保目录后费用有所降低，这在
          研究阶段，暂无对应的中文名称；部分药物已在国内上
                                                              很大程度上减轻了患者的经济负担，让更多的 ATTR-
          市，可为国内 ATTR-CM 患者提供更多的治疗选择。心
                                                              CM 患者获益。然而，目前国内诊断出的 ATTR-CM 患
          衰是ATTR-CM常见的合并症，但由于ATTR-CM患者心
                                                              者例数有限，且尚未见确切研究报道使用该药的患者比
          输出量对心率的依赖以及ATTR-CM存在潜在自主神经
                                                              例及疗效，后续可通过全国 ATTR-CM 的注册研究进一
          损害等方面的影响，对该类心衰的药物治疗也有别于传
                                                              步明确。
          统的由其他原因引起的心衰治疗。房颤是ATTR-CM常
                                                                  除了研究氯苯唑酸对临床终点事件的影响外，近年
          见的心律失常合并症，因为 ATTR-CM 合并房颤具有较
                                                              来也有评估该药对患者心脏结构和功能影响的报道。
          高的卒中和全身性栓塞风险，因此抗凝治疗在 ATTR-
                                                              有研究使用超声心动图和心脏磁共振成像（cardiac mag‐
          CM 患者预防血栓栓塞中具有重要地位。在上述背景
                                                              netic resonance，CMR）来评估氯苯唑酸对患者心肌功能
          下，本文对近年来 ATTR-CM 及其合并症药物治疗方面
                                                              的影响，发现该药可改善左室整体纵向应变和心肌做
          的研究进展作一综述，希望能够为 ATTR-CM 患者提供                        功指数 。Chamling 等 通过 CMR 评估氯苯唑酸对
                                                                                  [10]
                                                                    [9]
          更多药物治疗选择和为医生提供更多用药参考，从而实                            ATTRwt患者左室射血分数（left ventricular ejection frac‐
          现更好的治疗效果。                                           tion，LVEF）、左室质量指数（left ventricular mass index，
          1 ATTR-CM的治疗药物                                      LVMI）、左 室 壁 厚 度（left  ventricular  wall  thickness，

          1.1 稳定TTR四聚体的药物                                     LVWT）及细胞外体积（extracellular volume，ECV）的影
          1.1.1 氯苯唑酸                                          响，发现使用氯苯唑酸治疗1年后上述指标无明显改变，
              由于罕见病的发病机制较为特殊，患者总人数显著                          而对照组患者的 LVEF 略有降低，LVMI、LVWT 略有升
          少于常见病、多发病，因此其治疗药物的研发面临诸多                            高。这提示氯苯唑酸可能有助于延缓ATTRwt患者心脏
          困境。首个治疗ATTR-CM的药物氯苯唑酸由美国辉瑞                          损害的进展，其机制可能与该药能减少TTR在心肌间质
          公司研发，其主要作用机制是稳定 TTR 四聚体结构，减                         的沉积有关，但需要更多的研究进一步明确具体的分子
          缓TTR的解离，从而减缓淀粉样物质的形成和沉积。该                           机制。


          · 2666 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 21                            中国药房  2023年第34卷第21期
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