Page 109 - 《中国药房》2023年21期
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          药研发和决策 。MIDD的核心是建模与模拟预测[建模                         析的过程。这个过程可以通过参数估计或模拟/预测来
          是用过去和/或现在的信息（数据）进行模型的参数估算；                         确定系统在其他条件下的情况。最后，根据当前最佳模
          模拟预测是通过模型参数推测未知结果]，通过建模与                           型的推论进行设计，从优化的实验中生成新数据。这一
          模拟预测得到实验获取不到的信息，从而减少不确定                            过程有助于优化实验设计，提高数据的质量和可靠性。
                           [3]
          性，降低实验失败率 。根据不同的分析技术和应用场                           2 MIDD在中药中的应用优势
          景，MIDD常用的模型和分析方法包括但不限于：群体药                         2.1 提高中药研发效率
          动学（population pharmacokinetics，Pop PK）模型、群体药           MIDD 的核心在于整合临床前研究与临床研究资
          效学（population pharmacodynamics，Pop PD）模型、药动        料，分析药物-疾病-人的相互关系，进而促进新药开发，
          学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）     提高重大决策的精确度，并对新药开发进程起到引导作
                                                               [1]
          模型、剂量-暴露量-反应关系分析、基于生理的药动学                          用 。相比化学药，中药由于具有化学成分复杂、有效成
         （physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型、基    分不明确、成分多、靶点多等特点，且产生的副作用也不
          于模型的荟萃分析（model based meta-analysis，MBMA）           明确，导致其开发效率较低。
          等。MIDD可以有效地挖掘隐藏在海量数据中的知识和                              在中药新药研发的关键阶段（如Ⅱ/Ⅲ期临床试验）
          信息，减少药品开发过程中的不确定性，从而为药品开                           采用1种或多种相关的模型分析方法，将模型分析结果
          发过程中的知识管理和决策提供一种新的手段。                              和实验研究结果相结合，对模型进行循环更新，并对未
          1.2 MIDD的发展历程                                      来的研究进行模拟预测，可显著提高中药的研发效率。
              MIDD 在新药研发领域的应用已有一定的历史，在                       在中药有效成分研究、组方定量配伍及质量安全研究等
                                          [1]
          不同发展时期有着不同的名称或说法 ，如建模与模拟、                          方面，如果没有定量药理学的介入，仅根据不同组分进
          定量药理学或系统药理学、模型辅助的药物研发、基于                           行复方的设计和筛选，不仅工作量大，而且操作起来也
          模型的药物研发、模型引导的药物研发、模型引导的药                           很麻烦。而采用 MIDD 等定量药理学方法将会大大缩
          物发现与开发等。                                           短工作时间，提高研发效率。例如在开展临床试验时，
              国家药品监督管理局药品审评中心最早在 2009 年                      可借助模型模拟工具（如 Pop PK 模型）优化采血方案，
                                                                                                 [5]
          10 月 19 日组织了基于模型的药物开发的学术交流，探                       从而减少样本量，提高临床试验的可行性 。在剂量选
          讨定量药理学模型及其仿真手段在优化临床试验设                             择上，相较于逐步“爬坡”至有效剂量的方法，以 MIDD
          计及药物研发策略、提高新药研发效率和降低风险等                            来选择不同年龄段人群的临床试验剂量会更高效 。
                                                                                                           [6]
          方面发挥的作用，从 2017 年起出台了一系列相关的指                        MBMA是通过对动物实验和临床试验的数据进行对比，
          导文件（图1）。                                           以找到最符合临床效果的动物模型，从而提高转化研究
                                                                     [7]
          1.3 MIDD的关键过程                                      的有效性 ；在此基础上，可建立以模型为导向的中药开
              MIDD 的关键过程包括建模、模型的应用和新数据                       发模式，并以此来提高中药研发的有效性。基于上述内
          的生成 。首先，建模是基于假设，用数学关系来解释生                          容，应尽早让从事模型分析的专家加入到中药研发的进
                [4]
          成的多因素数据及其相互作用的过程。建模涉及模型                            程中来，参与研究设计和数据分析，从而建立起一个以
                                                                                                           [1]
          的开发和评估，是为了得到当前最佳模型。其次，模型                           模型为导向的中药新药开发模式，进而提高研发效率 。
          的应用，是利用得到的最佳模型对新数据进行预测和分                           例如针对免疫检查点抑制剂，在其研发上采用MIDD模
                                     国家药品监督管理局药品审评       关于开展模型引导的药      国家药品监督管理局药品审评中心关
                                     中心关于发布《模型引导的药       物研发（MIDD）在新药    于发布《生理药代动力学模型在儿科
                   成人用药数据外推至儿        物研发技术指导原则》的通告       研发企业的实践情况调      人群药物研发中应用的技术指导原
                   科人群的技术指导原则       （2020年第59号）          研的通知            则》的通告（2023年第24号）













                            关于公开征求《模型引导的      生物类似药相似性评价和        关于公开征求《生理药代动力         成人用药数据外推至儿
                            药物研发技术指导原则（征      适应证外推技术指导原则        学模型在儿科人群药物研发中         科人群的定量方法学指
                            求意见稿）》意见的通知                          应用的技术指导原则（征求意         导原则（试行）
                                                                 见稿）》意见的通知
                                            图1 MIDD相关指导文件出台历程


          中国药房  2023年第34卷第21期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 21    · 2659 ·
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