Page 84 - 《中国药房》2023年18期

阿米卡星在老年肾功能不全患者中生理药动学模型的建立与应用 Δ

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李乔希 ，管宴萍 ，夏 晨 ，吴莉莉 ，王 妍 （1.佛山市第一人民医院药学部，广东 佛山 528000；2.中山大
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学药学院临床药理研究所，广州 510030）
中图分类号 R969.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）18-2250-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.18.14
摘 要 目的 建立阿米卡星在老年肾功能不全患者中的生理药动学（PBPK）模型。方法 使用PK-SIM 软件进行模型的构建、拟
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合和模拟。通过查询文献资料，收集阿米卡星的理化性质和体内药动学特性参数，结合软件内置人体模型建立成人PBPK模型并
外推至老年PBPK模型。使用临床药动学研究数据对模型进行拟合优化和验证，以拟合优度、相对残差和平均折叠误差为指标评
价模型预测性能。使用最终模型模拟老年肾功能不全患者给药后的体内暴露情况，对临床常用给药方案的有效性和安全性进行
评估，并给出推荐的给药方案。结果 建立的阿米卡星PBPK模型在成人和老年患者中均有较好的预测性能，相对残差绝对值均
数为25%；各模拟场合下，峰浓度（cmax ）和药时曲线下面积（AUC0－∞）的平均折叠误差均在＞0.5～＜2范围内。模拟结果显示，与健
康成人相比，相同给药方案下老年肾功能不全患者的cmax差异较小，因蓄积引起的谷浓度显著升高。与减少剂量相比，延长阿米卡
星给药间隔更有助于保证疗效，减少肾毒性的发生。结论 成功建立了阿米卡星在老年肾功能不全患者中的PBPK模型，且模型
具有良好的预测性能。
关键词 阿米卡星；药动学；生理药动学模型；老年人；肾功能不全

Establishment and application of the physiologically-based pharmacokinetic model of amikacin in elderly
patients with renal insufficiency
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LI Qiaoxi ，GUAN Yanping ，XIA Chen ，WU Lili ，WANG Yan（1. Dept. of Pharmacy， Foshan Municipal First
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People’s Hospital， Guangdong Foshan 528000， China；2. Institute of Clinical Pharmacology， School of
Pharmaceutical Sciences， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510030， China）
ABSTRACT OBJECTIVE To establish a physiologically-based pharmacokinetic （PBPK） model of amikacin in elderly patients
with renal insufficiency. METHODS PK-SIM software was adopted for model building， optimization and simulation. The physical
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and chemical properties and pharmacokinetic parameters related to amikacin were collected by literature review. The PBPK model
on adults was established and extrapolated to the elderly population based on the built-in human model. Data from clinical PK
studies were used to optimize and validate the model. The goodness of fit， relative residual， and mean folding error （MFE） were
used to evaluate the performance of forecasting. The final model was employed to simulate the exposure of amikacin in the elderly
population with renal insufficiency， and the efficacy and safety of commonly used clinical dosing regimens were evaluated， and the
recommended regimens were proposed. RESULTS The established PBPK model of amikacin had good prediction performance in
both adult and elderly populations， with the absolute mean of relative residual value of 25%； the MFE of peak concentration （cmax ）
and area under the plasma concentration curve （AUC0－∞） in all simulation occasions ranged ＞0.5-＜2. The simulation results
showed that， compared with healthy adults， no significant clinical difference in cmax was observed in the elderly with renal
insufficiency at the same dosing regimen， but the trough concentration increased significantly due to accumulation. Prolonging the
administration interval of amikacin rather than reducing the dosage was more helpful to ensure the efficacy and to reduce the
occurrence of nephrotoxicity. CONCLUSIONS The PBPK model for amikacin is successfully established in the elderly patient with
renal insufficiency， and shows good predictive performance.
KEYWORDS amikacin； pharmacokinetics； physiologically-based pharmacokinetic model； the elderly； renal insufficiency

阿米卡星是一种氨基糖苷类抗菌药物，在临床上被 抗菌效果取决于药动学-药效学指标，即血药峰浓度
[2]
广泛用于治疗由革兰氏阴性病原菌引起的细菌感染，对 （cmax ）与最小抑菌浓度（MIC）之比 。肾毒性是阿米卡星
铜绿假单胞菌等常见多药耐药菌也有较好的抗菌效 最常见的严重不良反应之一，这与其在肾小管中出现饱
[3]
[1]
果 。阿米卡星作为一种浓度依赖性抗菌药物，其体内 和性蓄积有关 ，通常认为稳态谷浓度＜4 μg/mL有利于
[2]
降低其肾毒性的发生风险 。因此，每日1次的给药方案
Δ 基金项目 广东省医院药学研究基金（澳美基金）（No.2021A42） [4]
＊第一作者 药师，硕士。研究方向：药动学、定量药理。E-mail： 有助于增强阿米卡星的抗菌效果，减少肾毒性的发生 。
阿米卡星的体内药动学过程具有较大的个体间差
liqiaoxi4321@foxmail.com
[1]
# 通信作者 副主任药师，博士。研究方向：临床药学、医院药事管 异，易受患者年龄、体重、肾功能水平等多种因素影响 ，
理。E-mail：wangyantj2008@aliyun.com 同时由于阿米卡星的治疗窗较窄且不良反应较严重，所
· 2250 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 18 中国药房 2023年第34卷第18期