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以开展精准用药以保证其临床疗效和避免毒性反应发                            动学特性参数以及模型验证所需的临床药动学数据。
          生就显得非常重要。阿米卡星在体内主要经肾排泄，肾                           排除人口学资料欠缺、给药方案模糊、药时曲线缺失、给
          功能水平是影响阿米卡星体内暴露的最主要因素，因此                           药方案重复的研究，将收集到并应用于模型建立和验证
          根据血肌酐水平调整阿米卡星给药方案较为常见。老                            的临床药动学研究整理汇总（表1）。
          年人因身体机能衰退和免疫功能低下，是住院患者中抗                           2 方法
          菌药物使用最广泛的特殊人群之一。由于受衰老和基                            2.1 PBPK模型研究流程
          础疾病等因素影响，老年人的解剖学和生理学特征与中                               首先，输入阿米卡星理化性质参数（如脂水分配系
          青年人存在一定差异，因此有必要根据药物在老年患者                           数）和体内药动学特性参数（如肾小球滤过比例），建立
                                        [5]
          体内的药动学过程来调整给药方案 。                                  静脉输注阿米卡星在成人体内的PBPK模型并根据临床
              生理药动学（physiologically-based pharmacokinetic，   研究数据进行参数优化。其次，固定理化性质参数和药
          PBPK）模型是一种以人体的解剖学和生理学特征为基
                                                             动学特性参数设置，将成人模型外推至老年肾功能正常
          础，结合药物的理化性质和生物化学过程建立的一种用
                                                             和肾功能不全患者。将模拟得到的数据与真实临床研
                                                  [6]
          于描述和模拟药物体内药动学过程的数学模型 。近年
                                                             究数据进行比较，对模型预测性能进行验证。最后，使
          来，PBPK 模型已被广泛用于药物研发和临床应用的各
                                                             用最终模型模拟老年不同程度肾功能不全患者静脉输
          个领域，特别是预测药物在特殊人群体内的药动学过程
                                                             注阿米卡星临床常用剂量后的血药浓度数据，对安全性
          方面。采用 PBPK 模型模拟的方法，根据已有临床研究
                                                             和有效性进行评估。
          数据，对部分关键解剖学和生理学参数进行调整，能预                           2.2 成人PBPK模型建立与验证
                                                 [6]
          测未报道的特殊人群用药后的体内暴露情况 ，可为临
                                                                 根据查询资料所得的理化性质参数和药动学特性
          床精准用药提供有效信息和安全保障。基于此，本研究
                                                             参数初始值（表 2），建立阿米卡星的“化合物”模块。使
          建立了阿米卡星在老年肾功能不全患者体内的PBPK模
                                                                      ®
                                                             用 PK-SIM 软件内置的成人模型描述阿米卡星在成人
          型，估算其暴露情况，从有效性和安全性两方面对模拟
                                                             体内的分布情况，该模型包含 18 个组织器官形成的隔
          的给药方案进行评价，旨在为阿米卡星在老年肾功能不
                                                             室，隔室之间由动静脉血液循环连接，组织分配系数和
          全患者中的临床合理用药提供参考。
                                                             细胞膜渗透性使用默认的“PK-SIM standard”算法计算。
          1 材料
          1.1 软件工具                                           由于阿米卡星在健康人体内主要经肾小球滤过消除，剩
                                                                                      [7]
                                                             余约 10% 通过非肾途径消除 ，故使用肾小球滤过模型
                         ®
              使 用 PK-SIM 软 件（version  11，Bayer  Technology
                                                            （公式1）和非肾的全身清除模型组合描述阿米卡星的体
          Services）实现 PBPK 模型的构建、拟合和模拟。使用
                                                             内消除过程（公式2）：
          Graph Grabber 软件（version 2.0.2，Steven Benbow）获取
                                                   TM
          已发表文献中的药时曲线等数据。使用Pkanalix 软件                           CLrenal＝GFR×fGFR×fu⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ 公式1
         （version 2021R2，Lixoft）的非房室模型功能计算文献数                    CLtotal＝CLrenal+CLnon-renal⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ 公式2
          据或模拟数据的药动学参数。使用R语言软件（version                           其中，GFR为肾小球滤过率；fu为血浆中游离型药物
          4.1.2）及相关软件包实现图像的制作、编辑及用单因素                        比例；fGFR为肾小球滤过比例，该值用以量化药物在肾小
          方差分析结合事后检验进行多组数据间的统计比较。                            管重吸收或主动分泌对滤过性清除的影响；CLrenal为肾
          1.2 资料来源                                           清除率；CLnon-renal为非肾清除率；CLtotal为总清除率。
              检索DrugBank数据库以获取阿米卡星的理化性质                          在“人口模型构建”模块中输入表1中成人药动学研
          参数。以“阿米卡星”“药动学”“老年”“肾功能不全”                         究的人口学资料信息，建立成人个体和群体模型。根据
         “amikacin”“pharmacokinetic”“elderly”“renal  impair‐  成人药动学研究的给药方案，模拟生成血药浓度数据，
          ment”为中英文关键词，检索 PubMed、Google scholar、             并对表2中的部分参数进行拟合优化，得到阿米卡星在
          Web of Science、中国知网等学术引擎，获取成人体内药                   成人体内的PBPK模型。
                                表1 阿米卡星PBPK模型建立与验证中使用的临床药动学研究
          数据用途      国籍      人种      年龄（均值）/岁       体重（均值）/kg   人数      阿米卡星给药方案           剂量     临床研究来源
          成人模型优化    西德     白种人         31            65.5      12     单次，静脉输注60 min      7.5 mg/kg  Lode 1976 [7]
          成人模型验证    法国     白种人       23～31（27）     50～75（63）   12     单次，静脉输注30 min     7.5、15 mg/kg  Garraffo 1990 [8]
                    美国     白种人       18～39（29）     72～83（75）    8     单次，静脉输注30 min      300 mg  Barbhaiya 1992 [9]
                    比利时    白种人       10～32（19）     27～65（49）   12     多次，静脉输注30 min       30 mg/kg  Byl 2001 [10]
                    中国     东亚人种      19～26（23）     55～67（61）    7     单次，静脉输注30 min      400 mg  张沂 2000 [11]
                    中国     东亚人种      25～34（29）     52～64（58）    9     单次，静脉输注60 min      400 mg  阚全程 2000 [12]
          老年模型验证    中国     东亚人种      68～74（71）     53～67（60）    6     单次，静脉输注30 min      400 mg  张沂 1999 [13]
                    法国     白种人       55～79（66）     44～80（63）   10     多次，静脉输注60 min      7.5 mg/kg  Sultan 1988 [14]
                    比利时    白种人       77～87（83）     63～110（81）   8     多次，静脉输注30 min      7.5 mg/kg  Vanhaeverbeek 1993 [15]


          中国药房  2023年第34卷第18期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 18    · 2251 ·
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