Page 87 - 《中国药房》2023年18期

1 000 CKD3a、CKD3b 期老年患者给药剂量为 5～15 mg/kg
Garraffo 1990（7.5 mg/kg）
Garraffo 1990（15 mg/kg）
Barbhaiya 1992（300 mg） 时，可每 24 h 给药 1 次；CKD4 期老年患者给药剂量为
阚全程 2000（400 mg）
（ μg/mL ） 100 张沂 2000（400 mg） 7.5～15 mg/kg时，给药间隔应延长至36 h。当使用超过
Byl 2001（30 mg/kg）
说明书剂量（≥20 mg/kg）时，CKD3b期老年患者的给药
血药浓度预测值/ 10 一致线 间隔需延长至36 h，CKD4期老年患者应延长至48 h。
50
50
1
1.25倍误差范围
预测值
预测值
90%置信区间
2倍误差范围 （ μg/mL ） 40 观测值（张沂 1999） （ μg/mL ） 40 观测值（Sultan 1988）
90%置信区间
0.1 30 30
20
20
0.1 1 10 100 1 000 血药浓度/ 血药浓度/
血药浓度观测值/（μg/mL） 10 10
A.拟合优度 0 0
150 0 4 8 12 16 20 24 96 100 104 108 112 116 120
Garraffo 1990（7.5 mg/kg） 时间/h 时间/h
Garraffo 1990（15 mg/kg）
100 Barbhaiya 1992（300 mg） A. 400 mg，30 min B. 7.5 mg/kg，60 min
阚全程 2000（400 mg）
张沂 2000（400 mg） 75
50 Byl 2001（30 mg/kg） 50 观测值（Vanhaeverbeek 1993）
预测值
相对残差/% 0 （ μg/mL ） 45
90%置信区间
30
－50 血药浓度/ 15
±30%范围 0
－100
±50%范围 96 100 104 108 112 116 120
时间/h
－150 C. 7.5 mg/kg，30 min
0 50 100 150 图4 老年肾功能不全患者静脉输注不同剂量阿米卡星后
血药浓度观测值/（μg/mL）
B.相对残差 药时曲线观测值、预测值及预测值的90%%置信区间
图3 成人PBPK模型验证中的拟合优度和相对残差
100 CKD2期
表3 PBPK模型验证中的药动学参数预测值与观测值 CKD3a期
CKD3b期
c max/（μg/mL） AUC 0－∞/（μg·h/mL） CKD4期
状态 剂量 临床研究来源
观测值 预测值 MFE 观测值 预测值 MFE 10
健康成人 7.5 mg/kg 35.25 34.26 0.97 78.32 87.93 1.12 Garraffo 1990 [8] （ μg/mL ）
健康成人 15 mg/kg 76.78 68.58 0.89 171.57 175.85 1.02 Garraffo 1990 [8]
健康成人 300 mg 26.67 19.21 0.72 57.78 54.83 0.95 Barbhaiya 1992 [9] 血药浓度/ 1
成人患者 30 mg/kg 134.32 118.17 0.88 246.65 379.93 1.54 Byl 2001 [10]
成人患者 400 mg 38.45 30.86 0.80 105.45 90.55 0.86 张沂 2000 [11]
健康成人 400 mg 29.26 29.12 1.00 69.99 89.97 1.29 阚全程 2000 [12]
0.1
老年患者 400 mg 40.06 32.73 0.82 119.21 103.95 0.87 张沂 1999 [13]
0 4 8 12 16 20 24
ICU老年患者 7.5 mg/kg 27.53 35.47 1.29 126.60 131.54 1.04 Sultan 1988 [14] 时间/h
CKD3b期老年患者 7.5 mg/kg 50.12 41.62 0.83 348.65 292.77 0.84 Vanhaeverbeek 1993 [15] 图5 老年不同程度肾功能不全患者静脉输注15 mg/kg
3.2 阿米卡星老年患者PBPK模型 阿米卡星后的平均药时曲线
在验证的成人 PBPK 模型基础上，通过软件内置的
表4 阿米卡星各模拟情况下不同 CKD 分期老年患者
年龄算法对解剖学和生理学参数进行调整，建立老年患 稳态谷浓度＜＜4 μμg/mL的PTA
者 PBPK 模型并使用 3 项老年患者临床药动学研究 [13―15]
PTA（%）
进行验证（图 4）。3 项模拟中 cmax和 AUC0－∞预测值与观 剂量/（mg/kg） 间隔/h
CKD2期 CKD3a期 CKD3b期 CDK4期
测值比较的 MFE 均在＞0.5～＜2 范围内（表 3），说明模 5 24 100 100 100 98
型外推至老年患者具有较好的适用性，能合理预测老年 36 100 100 100 100
48 100 100 100 100
肾功能不全患者给药后的体内暴露。
7.5 24 100 100 100 81
3.3 老年肾功能不全患者给药方案评价 36 100 100 100 100
每日给予不同剂量阿米卡星达稳态后，不同 CKD 48 100 100 100 100
分期老年患者的平均药时曲线显示，肾功能不全对稳态 10 24 100 100 99.5 58.0
36 100 100 100 98.5
谷浓度的影响明显大于对 cmax的影响。其中，当阿米卡
48 100 100 100 100
星为标准剂量（15 mg/kg）时，CKD4期患者相较于CKD2 15 24 100 100 96.5 29.0
期患者的cmax比值为1.12（P＜0.000 1），稳态谷浓度比值 36 100 100 100 93.0
48 100 100 100 100
为21.05（P＜0.000 1）。结果见图5。
20 24 100 100 87.5 12.0
各模拟情况下，不同 CKD 分期老年患者稳态谷浓 36 100 100 100 82.5
度 ＜4 μg/mL 的 PTA 见 表 4。 由 表 4 可 知 ，CKD2、 48 100 100 100 100

中国药房 2023年第34卷第18期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 18 · 2253 ·