Page 86 - 《中国药房》2023年18期

表2 阿米卡星PBPK模型建立中化合物相关参数 建立的阿米卡星成人PBPK模型可较好地对观测数据进
参数 初始值 来源 优化值 行拟合，且能较准确地描述阿米卡星在成人体内的药动
理化性质 学过程。本次拟合中 cmax和从 0 到无穷大时间的药时曲
脂水分配系数 －1.10～－8.60 DrugBank －1.97 线下面积（area under the concentration-time curve within
碱解离常数 9.70 DrugBank
酸解离常数 12.10 DrugBank infinite time，AUC0－∞ ）的MFE分别为0.83和0.92。
分子量/（g/mol） 585.60 DrugBank 50 100
水中溶解度/（mg/L） 49.70 DrugBank
药动学特性 40 80
血药浓度预测值
血浆中游离型药物比例 0.99 Pechere 1979 [16] 血药浓度观测值
肾小球滤过比例 0.60～1.00 Vogelstein 1977 [17] 0.75 （ μg/mL ） 30 尿药排泄预测值 60
非肾清除率/[mL/（min·kg）] 0.10～0.40 Kirby 1976 [18] 0.25 尿药排泄观测值 累计尿药排泄率/%
将模拟给药个体模型的血药浓度预测值（Cpre ）与观 血药浓度/ 20 40
测值（Cobs ）进行比较，生成拟合优度图，Cpre与 Cobs误差应 10 20
[19]
在 2 倍范围以内 。按公式 3 计算相对残差，以评估模
0 0
型的准确性，若相对残差绝对值＜30%，说明模型预测
0 6 12 18 24 30
[20]
准确性较好 。同时，比较各模拟场合下药动学参数的 时间/h
预测值（Ppre ）与观测值（Pobs ）的一致性，按公式4计算平均 图1 单次静脉输注 7.5 mg/kg 阿米卡星后药时曲线和
折叠误差（mean fold error，MFE），以评估模型的预测性 尿药排泄率的预测值与观测值
[21]
能，若0.5＜MFE＜2，则说明模型预测性能良好 。 随后，根据 6 项成人临床药动学研究中的数据 [8―12] ，
相对残差＝（Cpre－Cobs ）/Cobs⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ 公式3 分别建立对应的个体和群体模型，通过外部数据验证的
MFE＝Ppre/Pobs ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ 公式4 方式对模型预测性能进行评估。结果显示，56个观测值
2.3 老年患者模型的外推与验证 中位于预测值 90% 置信区间的比例＞80%（图 2）；约
®
通过 PK-SIM 软件中内置的年龄相关性算法调整 95% 的预测值位于观测值 2 倍误差范围内（图 3A）；仅 6
解剖学和生理学参数，输入表1中老年患者药动学研究 个浓度点相对残差超过±50%，位于±30% 区间的浓度
的人口学资料信息，建立老年患者个体和群体模型。随 点比例＞80%，相对残差绝对值均数为25%（图3B）。所
后，输入优化后的成人模型化合物相关参数，外推生成 有参数的 MFE 均在＞0.5～＜2 范围内（表 3）。以上结
阿米卡星在老年患者体内的 PBPK 模型，使用老年肾功 果说明，模型具有较好的预测性能，可以较准确地预测
[15]
[13]
能正常患者 、老年肾功能不全患者 及重症监护室 不同给药方案下阿米卡星的血药浓度数据。
（ICU）老年患者 的临床药动学数据对模型进行验证。 50 观测值（Garraffo 1990） 100 观测值（Garraffo 1990）
[14]
2.4 老年肾功能不全患者给药方案评价 （ μg/mL ） 40 预测值 （ μg/mL ） 80 预测值
90%置信区间
90%置信区间
将“人口模型构建”模块中的疾病状态由“健康” 30 60
更 改 为“ 慢 性 肾 病（chronic kidney disease，CKD）”， 血药浓度/ 20 血药浓度/ 40
10
20
GFR 范围设置为 60～89（CKD2 期）、45～59（CKD3a 0 0
期）、30～44（CKD3b 期）、15～29（CKD4 期），单位为 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
时间/h 时间/h
2
mL/（min·1.73 m），建立老年轻度至重度肾功能不全患 A. 7.5 mg/kg，30 min B. 15 mg/kg，30 min
者群体模型（年龄65～85岁，数量200人，男女各50%）。 30 观测值（Barbhaiya 1992） 150 观测值（Byl 2001）
预测值
预测值
25
模拟静脉输注阿米卡星治疗革兰氏阴性菌感染情况下 （ μg/mL ） 20 90%置信区间 （ μg/mL ） 120 90%置信区间
90
患者的稳态血药浓度。给药剂量为 5、7.5、10、15、20 15 60
10
mg/kg，给药间隔为 24、36、48 h，输注时间为 30 min。对 血药浓度/ 5 血药浓度/ 30
给药后60 min的cmax和下一次给药前的谷浓度进行统计 0 0
0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
[2]
分析 。以cmax/MIC≥8作为抗菌效果的药效指标，稳态 时间/h 时间/h
C. 300 mg，30 min D. 30 mg/kg，30 min
谷 浓 度 ＜4 μg/mL 作 为 避 免 肾 毒 性 风 险 的 安 全 指 50 50
标 [1―2] 。计算各模拟场合下的目标达成率（probability 40 观测值（张沂 2000） 40 观测值（阚全程 2000）
预测值
预测值
90%置信区间
90%置信区间
of target attainment，PTA），预期目标为PTA≥90%。 （ μg/mL ） 30 （ μg/mL ） 30
3 结果 血药浓度/ 20 血药浓度/ 20
3.1 阿米卡星成人PBPK模型 10 10
0 0
[7]
根据一项成人的临床药动学研究 建立个体模型， 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
时间/h 时间/h
并利用静脉输注阿米卡星后的药时曲线和尿药排泄数 E. 400 mg，30 min F. 400 mg，60 min
据，对脂水分配系数、fGFR、CLnon-renal进行拟合优化，优化后 图2 成人静脉输注不同剂量阿米卡星后药时曲线观测
的参数值见表 2，拟合的药时曲线见图 1。由图 1 可知， 值、预测值及预测值的90%%置信区间
· 2252 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 18 中国药房 2023年第34卷第18期