Page 88 - 《中国药房》2023年18期

老年 CKD 患者在不同模拟情况下，cmax/MIC≥8 的 阿米卡星几乎不与血浆蛋白结合，可在肾小球处被
PTA见表5。以铜绿假单胞菌为例，对于MIC≤2 μg/mL 动滤过，在肾小管处不发生主动分泌，但存在一定的重
的敏感菌，阿米卡星5 mg/kg每24 h给药1次即可在所有 吸收。尽管以原型经肾排泄是阿米卡星的主要消除方
[17]
人 群 中 达 到 PTA≥90%。 当 MIC 增 至 4 μg/mL 时 ， 式，但仍有一定比例通过非肾途径从体内消除 。该非
GFR＜45 mL/min 的患者可使用阿米卡星 7.5 mg/kg， 肾消除机制尚不明确，但在老年肾功能不全患者中可观
GFR≥45 mL/min的患者需使用10 mg/kg。当MIC增至 察到非肾消除比例增加 。若按照说明书中推荐的根
[15]
8 μg/mL 时，GFR＜45 mL/min 的患者可使用阿米卡星 据血肌酐水平进行剂量调整，将忽略非肾消除部分的影
15 mg/kg，GFR≥45 mL/min 的患者需使用 20 mg/kg（略 响，可能会低估肾功能不全患者的药物清除速率，导致
超过说明书最大剂量）。当MIC增至16 μg/mL时（接近 调整后的药物体内暴露不足。因此，本研究采用肾小球
折点），所有模拟场合均无法达成cmax/MIC≥8。 滤过模型与非肾的全身清除模型相结合来描述阿米卡
表5 阿米卡星各模拟情况下不同 CKD 分期老年患者 星的消除过程，同时利用尿药排泄数据对关键参数fGFR、
cmax/MIC≥≥8的PTA CLnon-renal进行优化，较已发表的同类模型中采用固定清除
[22]
PTA（%） 率的方式更为合理 。本研究的不足之处在于，观察到
剂量/（mg/kg） MIC/（μg/mL）
CKD2期 CKD3a期 CKD3b期 CDK4期 部分验证中存在低估 cmax预测值的倾向，这或许与未知
5 ≤2 100 100 100 100 的体内分布过程相关，有待进一步探讨。
4 0 0 0 0
8 0 0 0 0 本研究中，模拟的肾功能不全对阿米卡星稳态谷浓
16 0 0 0 0 度的影响较为显著，而对cmax影响较小，这与以往研究结
7.5 ≤2 100 100 100 100 果相似 。在根据肾功能调整给药方案时，需首要考虑
[22]
4 0 51.5 91.0 98.5
8 0 0 0 0 避免药物体内蓄积引发肾毒性。本研究结果显示，
16 0 0 0 0 GFR＞45 mL/min 的老年肾功能不全患者，在各模拟给
10 ≤2 100 100 100 100 药方案下，因谷浓度蓄积引起肾毒性的风险较低，与以
4 100 99.5 100 100 往研究报道相似 。而对于 CKD4 期老年患者，不削减
[23]
8 0 0 0 0
16 0 0 0 0 每次给药剂量，延长给药间隔至36～48 h更有利于保持
15 ≤2 100 100 100 100 cmax/MIC≥8，且可避免谷浓度蓄积引起肾毒性的发生风
4 100 100 100 100 险。老年人是ICU中的主要病患人群，受血管内皮功能
8 0 51.5 91.0 98.5
16 0 0 0 0 紊乱、肾功能减退和大量输液等因素影响，ICU 老年患
20 ≤2 100 100 100 100 者常出现体液超载。阿米卡星cmax水平主要由表观分布
4 100 100 100 100 容积（Vd ）决定，由于阿米卡星具有极强的亲水性，ICU患
8 100 99.5 100 100 者细胞外液增加可导致阿米卡星的 Vd增加，引起 cmax降
16 0 0 0 0
[24]
低 。本研究在验证中同样发现，ICU 老年患者的血药
综合以上结果，在有药敏试验结果作为依据时，推 浓度观测值低于对应的模拟预测值 ，预测值为观测值
[14]
荐老年肾功能不全患者给药方案见表6。
的1.29倍（表3）。一项针对阿米卡星在危重症患者中的
表6 根据药敏试验结果推荐的老年肾功能不全患者阿 药动学研究发现 ，即便在 25 mg/kg 的高剂量下，仍有
[25]
米卡星的给药方案 25%～33% 的患者未能达到 cmax/MIC≥8（cmax＞60～64
MIC/（μg/mL） CKD2期 CKD3a期 CKD3b期 CDK4期 μg/mL）。近年来，国际上关于阿米卡星中高剂量用于
≤2 5 mg/kg，q24 h 5 mg/kg，q24 h 5 mg/kg，q24 h 5 mg/kg，q24 h ICU患者和老年患者的报道不断增加 。出于对肾毒性
[26]
4 10 mg/kg，q24 h 10 mg/kg，q24 h 7.5 mg/kg，q24 h 7.5 mg/kg，q36 h
[27]
8 20 mg/kg，q24 h 20 mg/kg，q24 h 15 mg/kg，q24 h 15 mg/kg，q36 h或q48 h 的担忧，高于 15 mg/kg 的给药方案在国内应用较少 。
16 不推荐使用 本研究前期对阿米卡星 20～30 mg/kg 剂量范围进行了
4 讨论 模拟。从安全性角度考虑，在应用阿米卡星超说明书剂
约三分之二的老年人会出现不同程度的生理或病 量时，CKD3b 期患者可将给药间隔至少延长至 36 h，
理性肾功能减退，这使得主要经肾排泄的药物在体内消 CKD4 期患者至少延长至 48 h。从有效性角度考虑，当
除延长，而部分药物的肾毒性还可能使肾功能进一步受 ICU老年患者必须使用阿米卡星时，为避免Vd增加导致
损，例如阿米卡星等氨基糖苷类抗菌药物。权衡利弊 的暴露不足风险，本研究建议在表6推荐剂量的基础上
后，若老年患者必须使用阿米卡星，需在保证治疗效果 加量 25%～50%，以确保 cmax/MIC≥8，然后再根据血药
[26]
的同时避免肾毒性发生。PBPK模型与模拟技术的发展 浓度监测进行个体化调整 。
为特殊人群精准用药提供了新的思路和工具，可根据已 综上，本研究较为完整地建立并验证了阿米卡星在
有临床研究数据对成人的药动学模型进行合理外推，在 老年肾功能不全患者中的 PBPK 模型，可为经肾排泄药
未进行研究或研究不充分的情况下获得特殊人群给药 物PBPK模型的研究和应用提供思路。建立的PBPK模
后的体内暴露情况，为其给药方案的制定提供了依据。 型经临床药动学数据验证，通过合理外推后实现了在老

· 2254 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 18 中国药房 2023年第34卷第18期