Page 114 - 《中国药房》2023年15期

2.5 敏感性分析 异常，SAA 患者使用 IST 治疗后骨髓恢复慢，治疗起效
采用逐一剔除单个文献的方法对研究结果进行敏 时间大多超过6个月，且治疗期间需长时间输注血制品，
感性分析。结果只有 3 个月 ORR 结果反转，其余 Meta 既增加了患者的治疗经济成本，也增加了铁过载和相关
[28]
分析结果未见反转，提示合并结果基本稳定，详见表5。 器官损伤的风险 。IST疗效的主要限制性因素被认为
表5 敏感性分析结果 是患者残存造血干/祖细胞过少，艾曲泊帕的加入或许可
剔除前 剔除后 a 以改善这一局面。艾曲泊帕是一种口服的小分子非肽
结局指标
HR/RR 95%CI P HR/RR 95%CI P 基 TPO-RA，于 2014 年被美国 FDA 批准用于治疗 SAA。
3个月ORR 1.34 b 1.06～1.69 0.01 1.25～1.42 b 0.99～1.82 0.001～0.06 除了增加血小板计数外，该药还可刺激造血干细胞的增
6个月ORR 1.33 b 1.23～1.43 ＜0.000 01 1.29～1.48 b 1.19～1.48 ＜0.001
[29]
12个月ORR 0.99 b 0.82～1.18 0.88 0.94～1.07 b 0.76～1.32 0.50～0.85 殖分化，诱导患者的红细胞、粒细胞升高，促进造血 。
3个月CRR 1.88 b 1.31～2.71 0.000 6 1.57～1.99 b 1.15～2.96 ＜0.001～0.01 研究指出，通过促进早期造血，艾曲泊帕缩短了重度血
6个月CRR 1.88 b 1.57～2.25 ＜0.000 01 1.58～2.03 b 1.29～2.48 ＜0.001
12个月CRR 1.02 b 0.78～1.34 0.87 0.97～1.07 b 0.70～1.41 0.61～0.97 细胞减少的时间，弥补了IST方案治疗起效慢的不足，可
[30]
2年OS率 0.61 c 0.31～1.22 0.17 0.58～0.70 c 0.22～2.18 0.14～0.54 作为IST方案早期反应的“跳板” 。对于长期输血有铁
2年EFS率 0.81 c 0.61～1.07 0.14 0.70～1.31 c 0.28～3.52 0.06～0.99 过载症状的 AA 患者来说，艾曲泊帕还具有铁清除的效
克隆进化率 1.01 b 0.51～2.00 0.98 0.82～1.23 b 0.33～2.67 0.60～0.94
[31]
果 。AA患者T淋巴细胞通过克隆扩增和分泌干扰素、
a：剔除后的统计学指标以“最小值～最大值”表示；b：RR；c：HR。
肿瘤坏死因子等细胞因子导致造血干细胞凋亡和造血
2.6 发表偏倚分析
衰竭，最新的研究显示，艾曲泊帕可促进其免疫耐受，调
以6个月时的ORR和6个月时的CRR为指标（纳入 [32]
节免疫系统，削弱干扰素的抑制作用 。以上均提示艾
文献数最多）绘制漏斗图，结果显示，各研究散点在图中
曲泊帕的加入可能有助于增强IST的疗效。
分布的对称性欠佳，详见图 10。应用 Egger 法进一步检
本 Meta 分析结果显示，相比于单纯 IST，SAA 患者
测漏斗图的对称性，结果显示，6 个月时的 ORR 纳入研
应用艾曲泊帕联合 IST 治疗 3、6 个月时的 ORR、CRR 均
究无明显的发表偏倚（P＝0.741 0）；6 个月时的 CRR 纳
显著升高，而12个月时的ORR、CRR差异均无统计学意
入研究也无明显的发表偏倚（P＝0.308 8），提示本研究
义。该结果提示在标准IST基础上加用艾曲泊帕可改善
存在发表偏倚的可能性较小。
SAA 患者的早期的 ORR、CRR。SAA 的客观缓解及完
0
全缓解是由三系血细胞计数定义的，血细胞计数是预测
0.2 SAA患者预后的主要因素，且反映了患者的干细胞储备
（ log[RR] ） 0.4 情况 。IST疗效的可能限制因素之一是骨髓造血干细
[33]
SE 0.6 胞缺陷，试验组观察到的早期缓解率增加可能是TPO对
0.8 造血干细胞的影响，这弥补了单纯应用 IST 治疗时骨髓
恢复慢、起效时间晚的不足。在一项针对 178 例成人
1.0
0.01 0.1 1 10 100
RR SAA 患者的Ⅱ期非随机历史对照试验中，与仅使用 IST
A. 6个月时的ORR 的历史队列相比，在标准 IST 方案中添加艾曲泊帕改善
0
了SAA患者的早期血液学缓解率，与本研究结果基本一
0.2 致 。在生存指标方面，本研究结果显示，试验组和对
[34]
（ log[RR] ） 0.4 照组SAA患者的2年OS率、2年EFS率比较差异均无统

SE 0.6 计学意义，提示加用艾曲泊帕对患者的短期生存并无明
0.8 显影响，未来仍需更多的临床试验来探讨艾曲泊帕对

1.0 SAA 患者长期生存的影响。基于不同研究类型的亚组
0.01 0.1 1 10 100
RR 分析结果显示，在队列研究组和 RCT 组中，在单纯 IST
B. 6个月时的CRR 方案基础上加用艾曲泊帕均可显著提高患者6个月时的
图10 6个月时的ORR和CRR的漏斗图
ORR、CRR，而试验组和对照组患者的 2 年 OS 率及 2 年
3 讨论 EFS率、克隆进化率比较差异均无统计学意义。亚组分
AA的主要致病机制为免疫介导的造血干细胞和祖 析结果与Meta分析一致，提示研究类型的差异可能不是
细胞受损，从而导致外周血细胞减少。SAA病情进展迅 纳入研究异质性的主要来源。
速，如不能得到及时有效治疗，患者将死于严重的出血 艾曲泊帕在免疫性血小板减少症患者中已有十余
[27]
或感染 。由于残存的造血干/祖细胞数量过少及质量 年的应用经验，其非血液学不良反应多但较为轻微，通

· 1896 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 15 中国药房 2023年第34卷第15期