Page 83 - 《中国药房》2023年14期

250 250 且 85 岁及以上超高龄老年患者稳态谷浓度高于 150
（ ng/mL ） 200 （ ng/mL ） 200 ng/mL 的比例为 55～75 岁组老年患者的 1.5 倍。Bolek
150
150
[11]
观测值/ 100 观测值/ 100 等 对 50 例高加索老年患者稳态峰浓度与谷浓度分析
后发现，75 岁以上高龄老年患者稳态谷浓度约为 75 岁
50
50
0 0 以下老年患者的 2 倍（99.3 vs. 51.6 ng/mL）（P＜0.01）。
0 50 100 150 200 250 0 50 100 150 200 250
群体预测值/（ng/mL） 个体预测值/（ng/mL） 上述文献提示，达比加群酯的常规给药剂量可能并不适
A. PRED-DV B. IPRED-DV
4 用于75岁以上高龄患者，这部分患者的给药剂量需进一
3 2 步探究。
条件加权残差 1 0 达比加群在体内约有 80% 以原型通过肾小球滤过
－1
－2 消除，因此肾功能是影响达比加群体内暴露的一个重要
[12]
－3 因素 。老年心血管疾病患者往往合并肾功能不全，因
0 50 100 150 200
群体预测值/（ng/mL） 此需重点关注肾功能损伤对达比加群体内药动学特征
C. WRES-PRED 的影响。本研究结果显示，Ccr 能够影响达比加群体内
图1 最终模型的拟合优度散点图
清除率，最终模拟结果也表明，中重度肾功能损伤的老
表3 不同疾病状态下普通老年患者与高龄老年患者的 年患者达比加群暴露风险显著增加。因此对于这类患
达比加群AUC0－τ，ss比较 者，需重点关注达比加群血药浓度增加导致的出血等不
疾病状态 AUC 0-τ，ss/（ng·h/mL） 良反应的发生。
肾功能 慢性CHF史 普通老年患者 高龄老年患者 本研究结果还显示，年龄作为分类变量不依赖于肾
轻度肾损 无 669.38±250.41 1 018.84±381.15
中度肾损 无 861.67±330.05 1 311.52±502.35 功能，进而影响达比加群体内浓度。模拟结果显示，在
重度肾损 无 1 208.42±461.80 1 839.30±702.89 相同疾病状态下，高龄老年患者达比加群暴露显著高于
轻度肾损 有 884.25±330.80 1 345.89±503.49 普通老年患者，这表明衰老可能会对达比加群酯的肠道
中度肾损 有 1 138.27±435.99 1 785.08±663.61 吸收产生影响。日本一项早期临床研究结果显示，67～
重度肾损 有 1 596.33±610.04 2 429.72±928.52
85岁老年患者肠道P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）表达
400
400
（ ng/mL ） 300 （ ng/mL ） 300 相较于65岁以下患者降低约60% 。这提示，达比加群
[13]
酯作为肠道P-gp的特异性底物，年龄相关的达比加群暴
达比加群浓度/ 200 达比加群浓度/ 200 露增加可能与衰老引起的P-gp功能下降有关，因此对于
100
100
老年患者，P-gp 介导的药物相互作用尤其值得临床
0
0 4 8 12 0 0 4 8 12 关注。
最后一剂给药后时间/h 最后一剂给药后时间/h
本研究结果还显示，慢性CHF史可以影响老年患者
A.普通老年未合并慢性CHF史患者 B.普通老年合并慢性CHF史患者 的达比加群血药浓度，这个结果在之前的研究中并未有
（ ng/mL ） 400 （ ng/mL ） 400 报道。这可能是由于慢性CHF一般合并肠黏膜水肿、淤
300
300
达比加群浓度/ 200 达比加群浓度/ 200 血、胃排空速度减慢、肠管蠕动减弱、胃肠道分泌液减
少，这些都使得药物吸收减慢；心功能不全时血浆蛋白
100
100
0
0 4 8 12 0 0 4 8 12 结合率和分布容积都会降低；心功能不全时出现慢性缺
最后一剂给药后时间/h 最后一剂给药后时间/h 氧，首先是肝微粒体中的细胞色素P450酶含量减少，同
C.高龄老年未合并慢性CHF史患者 D.高龄老年合并慢性CHF史患者
时引起肝药酶的活性降低，从而降低药物在肝脏的
绿色：轻度肾功能损伤；蓝色：中度肾功能损伤；黑色：重度肾功能
代谢。
损伤；实线：预测的中位值；虚线：95%置信区间；n：1 000。
本研究在筛选协变量的过程中发现，ABCB1 和
图2 不同疾病状态下老年患者达比加群稳态血药浓度
CES1基因多态性与达比加群血药浓度无明显关联。据
曲线 报道，ABCB1突变型杂合子基因型患者及突变型纯合子
3 讨论 基因型患者的 AUC 比携带野生型基因型患者分别高
[14]
目前，多项针对高加索老年人群的研究表明，高龄 25%、28% 。也有研究认为，ABCB1的单核苷酸多态性
是引起达比加群高暴露的一个高危因素。如 Gommans 对达比加群的药动学参数虽有一定的影响，但不能作为
[14]
[10]
等 对 75 例高加索老年患者的达比加群稳态谷浓度数 影响个体间达比加群药动学参数差异的主要因素 。
[15]
据进行分析后发现，55～75 岁组、75～84 岁组、85 岁及 Dimatteo 等 开展的一项 97 例接受达比加群酯治疗的
以上组老年患者的用药剂量经归一化后，达比加群稳态 房 颤 患 者 的 药 物 基 因 组 学 研 究 中 ，研 究 者 在 22 例
谷浓度分别为 0.66、0.83、1.20 ng/（mL·mg）（P＜0.01）， ABCB1 SNP rs4148738 AA、43 例 SNP rs4148738 AG、23

中国药房 2023年第34卷第14期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 14 · 1737 ·