Page 81 - 《中国药房》2023年14期
P. 81

[3]
          高 ；同时，药物暴露-效应分析结果也显示，老年患者体                         度肾功能损伤，Ccr≤30为重度肾功能损伤。
          内达比加群高暴露与患者高出血风险显著相关 。虽然                           1.5 PPK建模
                                                  [4]
          临床上使用达比加群酯时不需要常规监测患者的血药                            1.5.1 结构模型选择
          浓度，但在紧急外科手术、大出血、高龄等特殊情况下则                              本研究涉及的 PPK 建模均采用 NONMEM 7.2.0 软
          需监测其血药浓度以获得抗凝强度数据。达比加群血                            件进行分析。由于本研究的达比加群浓度数据均为稀
          药浓度个体间差异大，目前暂无有效的治疗窗，因此针                           疏采样数据，每位患者仅有 1～2 个浓度样本，且缺少吸
          对高龄老年患者的最佳给药策略仍不明确，加之目前国                           收相数据，无法准确估算吸收速率常数（Ka ）。因此，本
                                                                                                －1
          内外关于达比加群相关的PPK研究较少，特别是关于老                          研究参考相关文献，将 Ka固定为 0.754 h ，采用具有一
          年人群的研究更少。基于此，本研究收集了非瓣膜性房                           级吸收和消除的二房室模型，群体参数和个体参数以一
                                                                                 [7]
          颤老年患者达比加群酯给药后的稳态血药浓度数据，构                           阶条件估算法进行估算 。
          建达比加群PPK模型，以预测不同疾病状态下老年患者                          1.5.2 随机效应分析及协变量筛选
          服用达比加群酯后的达比加群体内暴露情况，旨在为达                               为探究老年患者不同疾病状态对达比加群清除率
          比加群酯合理使用和个体化治疗提供依据。                                的影响，本研究将表观清除率（apparent clearance，CL/F）
          1 资料与方法                                            设为模型的结构参数，通过评估不同协变量对 CL/F 典
          1.1 纳入与排除标准                                        型值的影响来筛选有意义的协变量。
              本研究的纳入标准包括：（1）年龄≥60 岁；（2）接受                        对于个体间变异，为了避免在运算过程中出现负
          口服达比加群酯治疗≥18 个月；（3）用药前天冬氨酸转                        值，本研究选用指数型的个体间变异公式：CL/Fi＝TV
                                                                       ηi
          氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶         （CL/Fi ）×e 。其中TV（CL/Fi ）为群体典型值，CL/Fi表示
         （alanine aminotransferase，ALT）、血清肌酐水平均不高            第 i 个患者的个体参数，ηi表示第 i 个患者的随机效应，
                                                                                 2
          于3倍正常值上限；（4）未使用影响达比加群酯体内药动                         服从均数为0、方差为ω 的正态分布。
          学的药物。                                                  对于残差变异，本研究采用比例型残差模型：
              本研究的排除标准包括：（1）患有严重血管性心脏                        Cobs，ij＝Cpred，ij×（1+εij ）。其中Cpred，ij表示第i个患者对应第
          病者；（2）严重肝功能损伤者；（3）肿瘤患者；（4）接受肾                      j个预测浓度，Cobs，ij表示第i个患者对应第j个观测浓度，
          移植或长期透析者。                                          εij表示第i个患者对应第j个浓度点的残差变异，服从均
                                                                           2
          1.2 资料来源                                           数为0、方差为σ 的正态分布。
              收集 2019 年 1 月－2020 年 6 月于我院就诊并确诊                   本研究的协变量包括：年龄、体重、身高、性别、Ccr、
          为非瓣膜性房颤的 75 例老年患者资料。本研究方案经                         AST、ALT、慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）史、
          医院医学伦理委员会审批通过，伦理号为 JD-LK-2018-                     高 血 压 史 、中 风 史 、糖 尿 病 史 、ABCB1 基 因 多 态 性
          059-01。                                           （rs1045642、rs2032582、rs4148738）、CES1 基因多态性
          1.3 给药方案及血药浓度监测方法                                 （rs2244613、rs8192935）。协变量考察采用前向纳入和
              所有患者的达比加群酯给药方案为：口服给药，每                         逆向剔除的方法：采用前向纳入的方法将协变量逐一纳
          次110 mg，每日2次。每位患者采集1～2个稳态血药浓                       入模型，计算模型评价指标目标函数值（objective func‐
          度样本，并记录给药及采血时间。采用时间飞行质谱生                           tion value，OFV）的变化，如 OFV 下降值＞3.84（即 P＜
          物芯片系统测定多药耐药基因（adenosine triphosphate-              0.05），则将该协变量纳入模型，反之则剔除，最终获得全
          binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）和羧酸    量回归模型；为了避免模型过参数化，采用逆向剔除的
          酯酶 1（carboxylesterases 1，CES1）的基因多态性。以卡            方法对全量回归模型中的协变量进行评估，如OFV值＜
          马西平标准品为内标，通过内标法以文献报道的高效液                           6.63（即 P＞0.01），则将该协变量剔除，反之则纳入模
                                                               [8]
                                            [5]
          相色谱-串联质谱法测定患者的血药浓度 。                               型 。不同类型协变量对于 CL/F 的影响采用不同的评
          1.4 肾功能损伤的评价标准                                     价模型，对于连续变量的考察采用指数模型（公式1），对
              通 过 Cockcroft-Gault 公 式 计 算 内 生 肌 酐 清 除 率      于分类变量的考察采用比例模型（公式2）。
                                    (140 - age)´ weight                      COV i
                                                       [6]
         （creatinine clearance，Ccr），Ccr＝            ×a 。         CL/Fi＝θ1×(       ) ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式1）
                                                                                   θ 2
                                         72 ´ Scr                            COV m
          其中男性的 a＝1，女性的 a＝0.85；Ccr 单位为 mL/min，                   CL/Fi＝θ1×θ2 COVi  ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式2）
          Scr 表示血清肌酐，单位为 mg/dL；age 表示年龄；weight                   其中θ1表示CL/F的典型值，θ2反映协变量对于CL/F
          表示体重，单位为kg。本研究参考达比加群酯药品说明                          影响的效应值，COV i表示第i个协变量的数值，COVm表
          书，50＜Ccr≤80 为轻度肾功能损伤，30＜Ccr≤50 为中                  示该协变量的中位值。


          中国药房  2023年第34卷第14期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 14    · 1735 ·
   76   77   78   79   80   81   82   83   84   85   86