Page 78 - 《中国药房》2023年14期

促使氨代谢。复查肝功能指标：TBIL 345.9 μmol/L， 现，提示有慢性肝病基础，但病情处于相对稳定状态；经
DBIL 155.2 μmol/L，ALB 22.4 g/L，ALT 1 593.8 U/L， 甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、呼吸道感染指标检测以
AST 1 402.7 U/L；血清 G 试验、GM 试验正常；乙肝病毒 及自身免疫性肝病检查，排除了嗜肝病毒、呼吸道感染
（hepatitis B virus，HBV）DNA 检测值＜10 IU/L（参考范 及免疫因素；经血培养、G 试验、GM 试验及大便常规检
围 ＜10 IU/L）；凝 血 功 能 指 标 ：PT 71.9 s，INR 6.66， 查，排除了严重感染及寄生虫因素。患者未服用除阿比
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APTT 98.8 s，血小板（platelet，PLT）93×10 L （参考范 特龙以外的任何药物，既往无饮酒史，未曾接触过肝毒
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围 125～350 L ）。可见患者凝血功能持续恶化且出现 性物质，并否认患有其他疾病。鉴于患者在短时间内发
肝性脑病，提示病情持续进展。 生肝衰竭，考虑本次发病原因可能与入院1个月前开始
3月19日，患者肝性脑病持续加重，出现精神错乱、 口服前列腺癌靶向药物阿比特龙有关。
答非所问。血氨为65 μmol/L；大便常规：每高倍镜视野 雄激素相关通路是前列腺癌发生发展的重要机制，
下有3～5个白细胞，隐血试验阳性；血培养结果：需氧、 阿比特龙可通过选择性抑制CYP17A1抑制雄激素相关
厌氧环境下培养 5 d 均无菌落生长；复查各种指标：PLT 通路，从而发挥前列腺癌治疗作用 。药动学研究结果
[7]
9
75×10 L ，CRP 6.8 mg/L，TBIL 359.2 μmol/L，DBIL 表明，醋酸阿比特龙被患者口服后可经其肝脏迅速水解
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133.9 μmol/L，ALB 28.4 g/L，ALT 642.4 U/L，AST 378.1 为具有生物活性的阿比特龙，并在其服药后 2 h 左右达
U/L，PT 73.9 s，INR 6.84，APTT 81.4 s，血 肌 酐 193.1 到最大血药浓度 。然而，肝功能不全患者服用阿比特
[8]
μmol/L。可见患者肝酶学指标水平较之前显著降低，但 龙可能导致其全身暴露量增加及平均半衰期延长，带来
TBIL呈进行性上升，呈现“胆酶分离”，提示肝细胞广泛 潜在的肝损伤危害。结合目前的证据来看，ACLF 是阿
坏死；既往肾脏无明显器质性病变，但血肌酐水平在短 比特龙罕见且严重的 ADR。一项Ⅲ期临床试验（COU-
期内明显升高，提示为快速进展性肾功能损伤。患者病 AA-302 研究）结果显示，阿比特龙常见的 3/4 级不良事
情危重，但其家属拒绝转入重症监护治疗病房治疗。 件是 ALT、AST 升高等 。日本一项纳入 492 例患者的
[4]
3 月 20 日，患者嗜睡，呼之不应，对光反射迟钝，口 临床研究表明，阿比特龙与肝功能障碍密切相关，醋酸
腔黏膜出现少量渗血，诊断为肝性脑病Ⅳ期。3 月 21 阿比特龙联合泼尼松龙方案主要的ADR表现为肝功能
日，患者生命体征消失，被宣布临床死亡。 异常（ALT、AST升高）、肝毒性和药物性肝损伤 。该研
[9]
综上，本例患者死亡原因为 ACLF（晚期）合并肝性 究中，有 47 例患者发生了 50 次肝毒性相关 ADR，其中
脑病Ⅳ期。患者住院期间肝功能和凝血功能部分指标 51.1% 发生在治疗后 4～8 周。本例报告中患者服用阿
变化趋势如图1所示。 比特龙4周，发生肝毒性相关ADR的时间及表现与该研

6 000 400
ALT 究类似。此外，国内一项阿比特龙联合泼尼松治疗去势
AST 300 TBIL
（ U/L ） 4 000 （ μmol/L ） 200 DBIL 抵抗性前列腺癌的安全性分析结果表明，55例患者中共
水平/ 2 000 水平/ 100 发生肝损伤6例，其中1例出现严重的肝损伤，经停药保
[10]
肝治疗后好转 。
0 0
3月13日 3月15日 3月17日 3月19日 3月13日 3月15日 3月17日 3月19日 尽管目前的临床研究中尚未发现阿比特龙致肝衰
日期 日期
A.血清ALT及AST变化 B.血清TBIL及DBIL变化 竭的 ADR，但截至 2022 年底，可以检索到国外有 2 篇阿
8 150
PT 比特龙诱导的急性重型肝炎及肝衰竭的个案报道，最终
6 APTT
100 2例患者均不幸死亡。其中一项日本的个案报道显示，1
INR 4 时间/s
2 50 例既往有前列腺癌病史的 77 岁男性在接受阿比特龙治
疗27 d后发生了急性重型肝炎，表现为ALT、AST升高，
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3月13日 3月15日 3月17日 3月19日 3月13日 3月15日 3月17日 3月19日 凝血酶原活性降低，肝性脑病；停药后病情继续进展，最
日期 日期
C.血浆INR变化 D.血浆PT及APTT变化 [11]
终在初始治疗 39 d 后死亡 。另一项美国的病例报道
图1 患者住院期间肝功能和凝血部分指标变化趋势
显示，1 例既往肝功能正常的 73 岁前列腺癌华人男性，
3 病例分析 在接受阿比特龙治疗约 7～8 周后出现黄疸、纳食量减
本例患者有慢性乙型肝炎病史 30 余年，肝功能正 少、肝功能指标水平显著升高，被确诊为急性肝衰竭，最
常，无临床症状，未接受过相关治疗。此次入院查乙肝 终死亡；其肝活检结果显示胆管显著增生，伴有中性粒
五项，HBsAg、HBeAg 阴性，HBsAb、HBeAb、HBcAb 阳 细胞、少量嗜酸性粒细胞和中重度胆汁淤积，提示为药
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性，且 HBV-DNA 阴性，CT 示肝硬化，无脾功能亢进表 物性肝炎 。

· 1732 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 14 中国药房 2023年第34卷第14期