Page 82 - 《中国药房》2023年14期

1.5.3 模型评价与验证 表1 纳入患者基本资料
最终模型分别采用模型诊断图以及自举法（Boot‐ 指标 合计
性别/[例（%）]
strap）进行检验。其中，模型诊断图主要通过群体预测
男性 39（52.00）
值 - 观 测 值（predicted value-dependent variable，PRED- 女性 36（48.00）
DV）、个体预测值-观测值（individual predicted value- 年龄/[例（%）]
60～74岁 44（58.67）
dependent variable，IPRED-DV）、加权残差-群体预测值
≥75岁 31（41.33）
（weighted residuals-predicted values，WRES-PRED）散点 体重/kg 67.01±13.58
图进行模型拟合优度评价，并通过 Bootstrap 对 1 000 次 身高/m 1.63±0.09
Ccr[M（P 25，P 75）]/（mL/min） 67.88（48.19，81.90）
重抽样数据进行评价，以考察模型的稳健性。
AST[M（P 25，P 75）]/（U/L） 16.00（11.00，27.00）
1.6 特殊人群给药模拟及分析方法 ALT[M（P 25，P 75）]/（U/L） 19.00（15.05，26.00）
根据已建立的最终模型，采用NONMEM 7.2.0软件 慢性CHF史/例（%） 36（48.00）
高血压史/例（%） 56（74.67）
分别预测普通老年患者及高龄老年患者在合并/不合并
中风史/例（%） 14（18.67）
慢性 CHF 史、合并轻/中/重度肾功能损伤情况下服用达 糖尿病史/例（%） 20（26.67）
比加群酯后的药物暴露（每个亚组各模拟1 000例患者） ABCB1基因多态性/例
rs1045642（GG/AG/AA） 28/37/10
情况，探索不同年龄层、不同疾病状态对老年患者体内 rs2032582（TT/AT/CT/AC/CC/AA） 3/14/11/26/10/11
达比加群给药间隔内稳态曲线下面积（the area under rs4148738（TT/CT/CC） 24/40/11
the curve for the dosing interval at steady state，AUC0－τ，ss ） CES1基因多态性/例
rs2244613（GG/GT/TT） 29/34/12
的影响。 rs8192935（AA/AG/GG） 42/32/1
1.7 统计学方法
表2 最终模型各参数估算结果
采用R 2.15.1软件绘制模型拟合优度散点图。采用
最终模型 Bootstrap
SPSS 16.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的 参数 估算值 相对标准误差/% 中位值 95%置信区间 偏差/%
连续型变量数据以x±s表示，不符合正态分布的连续型 （CL/F）/（L/h） 170 8.60 163 144～185 －4.12
年龄/岁 0.657 17.20 0.664 0.495～0.818 1.07
变量数据以M（P25，P75 ）表示。计数资料以例数或占比表
Ccr/（L/h） 0.472 39.00 0.453 0.243～0.785 －4.03
示。检验水准α＝0.05。 慢性CHF史 0.757 10.90 0.759 0.626～0.885 0.26
2 结果 （V 2/F）/L 718 35.10 560 149～955 －22.00
（Q/F）/（L/h） 298 34.60 333 198～457 11.70
2.1 患者基本资料
（V 3/F）/L 6 040 84.00 5 305 1 853～12 050 －12.20
75例老年患者中，60～74岁普通老年患者44例，75 K a/h -1 0.754（固定值） 不适用 0.754（固定值） 不适用 不适用
岁及以上高龄老年患者 31 例，平均年龄（73.53±7.93） 个体间变异/%
CL/F 36.30 23.70 34.60 27.10～47.10 －4.68
岁；共采集到 122 个达比加群的血药浓度样本。患者基 残差变异/%
本资料见表1。 C obs，ij 2.22 10.60 1.98 1.26～2.75 －10.80
2.2 模型构建与模型评价 注：CL/F＝170×0.657 AGE ×( CrCl ) 0.472 ×0.757 CHF ，其中AGE为分
67.88
协变量筛选结果显示，共有 3 个协变量对达比加群 类变量，0表示60～74岁，1表示75岁及以上；CrCl为Cockcroft-Gault方
的 CL/F 具有显著影响，分别为年龄、Ccr 以及慢性 CHF 程计算的Ccr；CHF为分类变量，0表示无慢性CHF史，1表示有慢性
史。最终模型各参数估算结果见表2。 CHF史；V 2/F表示中央室表观分布容积；Q/F表示表观室间清除率；V 3/F
表示外周室表观分布容积。
最终模型拟合优度散点图见图 1。由图 1 可知，
PRED-DV、IPRED-DV 均匀分布于 y＝x 对角线两侧、 下达比加群酯给药后的稳态血药浓度进行模拟。结果
WRES-PRED 散点均分布于 y＝0 两侧，且大多在±3 以 显示，高龄老年患者暴露相比于普通老年患者增加约
内，表示最终模型的拟合效果良好，群体预测值能够较 50%，合并慢性CHF患者相比于未合并慢性CHF患者暴
好反映实际观测值。 露增加近 30%，中、重度肾功能损伤患者相比于轻度肾
通过Bootstrap重抽样生成数据集，最终模型在1 000
功能损伤患者暴露分别增加约 30%、80%（表 3）。欧洲
次自举数据中成功拟合960次，稳健率为96.00%。Boot‐
药品管理局指出，患者体内达比加群稳态谷浓度高于
strap 验证结果显示（表 2），Bootstrap 估算值与最终模型
[9]
200 ng/mL 时，出血风险增加 。本研究以 200 ng/mL 为
参数值的偏差为－22.00%～11.70%。
2.3 老年患者的达比加群体内暴露结果 阈值，结果显示，高龄老年患者合并重度肾功能损伤或
根据本研究建立的最终模型，利用蒙特卡洛模拟， 合并中度肾功能损伤及慢性CHF史时，存在药物高暴露
分别对普通老年患者和高龄老年患者在不同疾病状态 风险。结果见图2。

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