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的不良反应有关。据报道，在使用舒尼替尼的患者中，                            采用50 mg/d，4/2给药方案，如果不良反应较为严重，则
          有 37.2% 患者发生了高血压 ，约 30% 的患者在使用舒                     可采用37.5 mg/d，4/2给药方案；减量后如果不良反应未
                                  [21]
                                                  [23]
                                      [22]
          尼替尼过程中出现手足综合征 。Motzer 等 研究发                         得到有效缓解，可进一步降低剂量，采用25 mg/d，4/2给
          现，舒尼替尼相关的Ⅲ级以上不良反应主要包括高血                             药方案。本研究中，17例患者在出现肾病综合征后停用
          压、疲劳、腹泻和手足综合征。                                      或减量舒尼替尼并给予糖皮质激素和对症治疗，患者的
          3.2 舒尼替尼致肾病综合征的发生机制                                 肾功能好转或恢复正常。5 例患者再次使用舒尼替尼
              肾病综合征是一组临床上比较常见的肾脏疾病综                           后，4 例出现肌酐升高、大量尿蛋白等。因此，临床应权
          合征，主要表现为大量尿蛋白（＞3.5 g/24 h）、低白蛋白                     衡停药导致的肿瘤进展与肾病综合征风险之间的关系，
          血症（＜3.0 g/dL）和不同程度的外周水肿、高脂血症。                       可根据患者情况制定个体化的停药或减量方案。
          但不同地区对肾病综合征的定义可能存在差异，例如有                                肾病综合征应根据病理类型选择不同的给药方案，
                                           [24]
          文献将大量尿蛋白定义为＞3.0 g/24 h 。舒尼替尼致                       糖皮质激素的应用有助于患者尽快缓解病情，减少并
                                                                               [34]
          肾病综合征的机制尚不清楚，可能与足细胞-内皮细胞-                           发症和保护肾功能 。根据相关指南，糖皮质激素治
          血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，        疗肾病综合征的初始治疗方案为每日口服泼尼松 60
                                                                                                       [34]
                                                                   2
          VEGF）轴信号紊乱有关。据报道，其他抗VEGF的药物                         mg/（m·d）或 2 mg/（kg·d），最大剂量为 60 mg/d 。本
                                                    [25]
         （如贝伐珠单抗、索拉非尼）也能诱发肾病综合征 。笔                            研究中，有4例患者使用了糖皮质激素治疗，3例给药剂
          者认为，肾病综合征是抗 VEGF 药物的类效应（因作用                         量分别为 25、30 mg/d 和 1 mg/（kg·d），1 例剂量不明，基
          于相同途径的药物可能诱发相似的不良反应），其可能                            本符合指南推荐的剂量范围。
          机制主要包括以下几点：（1）VEGF 由足细胞表达和分                         4 结语
          泌，并作用于肾小球内皮细胞的 VEGF 受体，该途径对                             舒尼替尼致肾病综合征的发生率较低，大多发生在
          于肾小球内皮的发育和维持至关重要。在临床前研究                             用药2年内，临床主要表现为水肿、少尿、泡沫尿等，患者
          中，抑制VEGF信号通路会减少内皮孔形成和下调肾病                           一旦出现肾功能恶化、蛋白尿、水肿等症，应考虑停用或
          蛋白，从而导致肾小球内皮细胞肿胀、脱离及肾小球滤                            减量使用舒尼替尼，必要时给予糖皮质激素和对症治
                    [26]
          过屏障破坏 。（2）一氧化氮（nitric oxide，NO）是主要的                 疗，以避免肾损伤进行性加重。此外，由于甲磺酸伊马
          血管扩张剂，而 VEGF 是内皮细胞合成 NO 的主要调节                       替尼应答差或不耐受的肾细胞癌和胃肠道间质瘤没有
          因子，因此抑制VEGF会引起高血压和内皮细胞损伤 。                          其他的替代治疗方案，而维持舒尼替尼最低有效剂量或
                                                       [27]
                   [28]
         （3）Patel等 报告7例患者服用舒尼替尼或索拉非尼后，                        许是最佳选择，因此临床应权衡获益和风险后，再决定
          出现了以高血压和蛋白尿为特征的 “先兆子痫样综合                            是否无限期停用舒尼替尼。
          征”，所有患者均未进行肾活检，在停药后高血压和蛋白                           参考文献
          尿均有显著改善。另有研究发现，先兆子痫患者 VEGF                          [ 1 ]  GAN  H  K，SERUGA  B，KNOX  J  J.  Sunitinib  in  solid
                  [29]
          表达失调 ，而抑制 VEGF 有助于减轻患者的内皮细胞                              tumors[J].  Expert  Opin  Investig  Drugs，2009，18（6）：
                       [30]
          损伤和蛋白尿 。考虑到先兆子痫与舒尼替尼诱发肾                                  821-834.
          病综合征的临床表现相似，因此VEGF信号传导可能在                           [ 2 ]  KASSEM M G，MOTIUR RAHMAN A F M，KORASHY
                                                                   H M. Sunitinib malate[J]. Profiles Drug Subst Excip Relat
          舒尼替尼诱导的肾病综合征中发挥重要的作用。                                    Methodol，2012，37：363-388.
          3.3 舒尼替尼致肾病综合征的诊治与管理                                [ 3 ]  TAMADA S，KONDOH C，MATSUBARA N，et al. Pem‐
              肿瘤患者肾病综合征的治疗需要综合评估是否与                                brolizumab  plus  axitinib  versus  sunitinib  in  metastatic
          基础疾病、化疗或其他原因有关。而药物诱发的肾病综                                 renal  cell  carcinoma：outcomes  of  Japanese  patients
          合征是一种排他性的诊断，首先要确认存在肾病综合                                  enrolled  in  the  randomized，phase  Ⅲ ，open-label
          征，其次应排除其他诱因，再通过不良反应关联性评价                                 KEYNOTE-426 study[J]. Int J Clin Oncol，2022，27（1）：
          来明确肾病综合征与可疑药物的相关性。根据《肾癌分                                 154-164.
          子靶向药舒尼替尼用药安全共识》，患者在使用靶向药                            [ 4 ]  CHEN Y S，CHEN C L，WANG J S. Nephrotic syndrome
          物时，应定期监测肾功能，若尿蛋白＜2 g/24 h，可按原剂                           and acute renal failure apparently induced by sunitinib[J].
                                                                   Case Rep Oncol，2009，2（3）：172-176.
          量继续用药；若尿蛋白＞2 g/24 h，应暂停用药，同时复查
                                                              [ 5 ]  国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家药品不
          尿蛋白和肌酐清除率，以调整用药剂量或更改给药方
                                 [31]
          案，必要时可考虑激素治疗 。                                           良反应监测中心 . 药品不良反应报告和监测工作手册
                                                                   [M].北京：国家药品不良反应监测中心，2012：49-51.
              有研究认为，舒尼替尼的不良反应与其使用剂量相                          [ 6 ]  ROLLEMAN E J，WEENING J，BETJES M G H. Acute
                                [32]
          关，尤其是在肾细胞癌中 。随着用药周期的延长，大                                 nephritic syndrome after anti-VEGF therapy for renal cell
          多数不良反应的严重程度会增加，但可在随后的2周休                                 carcinoma[J].  Nephrol  Dial  Transplant，2009，24（6）：
                         [33]
          息期内得到缓解 。舒尼替尼致不良反应可采用对症                                  2002-2003.
          治疗、降低剂量或延迟给药等干预措施。舒尼替尼通常                            [ 7 ]  COSTERO O，PICAZO M L，ZAMORA P，et al. Inhibi‐


          · 1742 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 14                            中国药房  2023年第34卷第14期
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