Page 41 - 《中国药房》2023年13期

42 表3 各组小鼠血清生化指标测定结果（x±s，n＝8）
正常组
黄体酮组 组别 ALT/（U/L） AST/（U/L） BUN/（mmol/L） CR/（μmol/L）
40
CNA组 正常组 18.67±3.31 29.40±3.90 4.15±0.74 17.12±1.95
体质量/g 38 黄体酮-CNA共晶低剂量组 黄体酮组 17.83±2.97 30.21±6.47 4.55±0.61 17.57±1.43
黄体酮-CNA共晶中剂量组
CNA组
4.26±0.77
16.88±1.98
17.34±2.56
28.10±6.83
36 黄体酮-CNA共晶高剂量组 黄体酮-CNA共晶低剂量组 17.34±1.70 28.79±5.07 4.43±0.58 16.74±1.18
黄体酮-CNA共晶中剂量组 18.34±1.09 27.63±3.94 4.46±0.67 17.03±1.62
34 黄体酮-CNA共晶高剂量组 17.39±1.96 28.48±6.07 4.98±0.58 17.39±1.94
0 5 10 15
时间/d 3.6.5 肝、肾、子宫组织的病理形态学观察结果
图6 各组小鼠给药期间的体质量变化（x±s，n＝8）
各组小鼠肝细胞无水肿，肝索排列整齐，肝小叶结
表1 各组小鼠肝脏指数、肾脏指数及子宫指数测定结 构清晰；肾小球结构完整，组织形态正常；子宫组织形态
果（x±s，n＝8，%%） 及子宫的基层、内膜、腺体形态均正常。与正常组比较，
组别 肝脏指数 肾脏指数 子宫指数 黄体酮组和黄体酮-CNA共晶各剂量组小鼠子宫内膜均
正常组 4.576±0.287 1.239±0.084 0.409±0.159 有所增厚。结果见图7。
黄体酮组 4.463±0.133 1.266±0.058 0.502±0.044 a
CNA组 4.500±0.192 1.258±0.013 0.427±0.112 4 讨论
黄体酮-CNA共晶低剂量组 4.460±0.142 1.248±0.065 0.521±0.175 a 黄体酮是一种天然孕激素类药物，在临床上有口服
黄体酮-CNA共晶中剂量组 4.567±0.178 1.257±0.107 0.530±0.039 a
黄体酮-CNA共晶高剂量组 4.598±0.110 1.268±0.121 0.561±0.044 a 和注射2种给药方案，但均存在明显缺陷，突出表现为水
[12]
a：与正常组比较，P＜0.05。 溶性差、生物利用度低等 。基于晶体工程的共晶策略
可以不改变原料药的结构，而是利用原料药和配体的各
3.6.3 血常规指标测定结果
种分子间相互作用形成特定的超分子网络结构，从而实
与正常组比较，其余各组小鼠的白细胞、淋巴细胞
现在不降低原料药活性的前提下改变原料药的各种理
及中性粒细胞数量差异均无统计学意义（P＞0.05），但
化性质。但由于体系中引入了配体小分子，共晶的安全
黄体酮组小鼠的红细胞数量显著减少（P＜0.05）。结果
性问题成为共晶体系能否成功上市的主要制约因素。
见表2。
得到溶出度更高且安全性良好的黄体酮共晶是本
表2 各组小鼠血常规指标测定结果（x±s，n＝8）
研究的主要研究目的。本研究基于黄体酮和CNA的氢
淋巴细胞/ 中性粒细胞/
9
组别 白细胞/×10 L －1 红细胞/×10 L －1 键供体和氢键受体特点，结合晶体工程策略，成功使用
12
9
9
×10 L －1 ×10 L －1
正常组 8.90±1.10 11.97±0.49 5.68±2.19 2.37±0.61 溶剂挥发法制备了二者的共晶，单晶X射线衍射实验证
黄体酮组 8.52±1.22 10.59±0.78 a 5.41±1.09 1.91±0.37 实CNA中的氨基与黄体酮分子中的羰基形成了异质氢
CNA组 8.17±1.47 11.03±0.42 5.58±1.34 2.12±0.69 键，另外相邻的CNA分子形成了同质分子间氢键，共同
黄体酮-CNA共晶低剂量组 8.00±1.27 11.61±0.77 5.22±0.54 1.90±0.42
黄体酮-CNA共晶中剂量组 8.98±1.30 12.01±1.38 5.91±1.16 2.12±0.35 构筑了共晶稳定的三维网格结构，并且该结构同时得到
黄体酮-CNA共晶高剂量组 8.85±1.84 11.50±0.71 6.09±1.52 1.94±0.22 了粉末X射线衍射、差示扫描量热和红外光谱实验的进
a：与正常组比较，P＜0.05。
一步验证。溶出度实验结果证明，黄体酮-CNA 共晶在
3.6.4 生化指标测定结果 水中的溶出速率和溶出度明显大于黄体酮原料药，说明
与正常组比较，其余各组小鼠血清中 ALT、AST、 共晶技术可以有效提高黄体酮的水溶性，这可能与共晶
BUN、CR 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果 的多重氢键网络丰富了共晶结构与水分子间的氢键接
见表3。 触位点有关。本研究初步达到了实验预期目的。

肝组织

肾组织

子宫组织

正常组 黄体酮组 CNA组 黄体酮-CNA共晶低剂量组 黄体酮-CNA共晶中剂量组 黄体酮-CNA共晶高剂量组
图7 各组小鼠肝、肾、子宫组织病理形态学观察显微图（HE染色）

中国药房 2023年第34卷第13期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 13 · 1571 ·