Page 42 - 《中国药房》2023年13期
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为了进一步考证该共晶的安全性，本研究选择雌性                               hesperetin  drug-drug  cocrystal  with  optimized  perfor‐
          KM 小鼠进行体内毒性实验，主要从体质量、肝肾功能、                               mance  in  stability，dissolution，and  tabletability[J].  Cryst
          HE染色、脏器指数、血常规等方面进行安全性考察。动                                Growth Des，2021，21（2）：838-846.
          物的体质量变化在一定程度上可以反映药物毒性情                              [ 3 ]  刘立新，邹冬玉，张羽男，等 . 木犀草素·4，4′-联吡啶药
            [13]
          况 。在本研究中，黄体酮-CNA 共晶低、中、高剂量组                              物共晶对小鼠巨噬细胞 RAW264.7的抗炎作用研究[J]. 中
                                                                   国药房，2018，29（5）：602-606.
          小鼠体质量同正常组比较差异均无统计学意义，均呈现
                                                              [ 4 ]  ROSS  S  A，LAMPROU  D  A，DOUROUMIS  D.  Engi-
          缓慢增加的趋势。AST、ALT、BUN、CR 分别是判断肝
                                                                   neering and manufacturing of pharmaceutical co-crystals：
          肾功能的指标，其检测水平越高，说明肝肾功能损伤越
                                                                   a  review  of  solvent-free  manufacturing  technologies
              [14]
          严重 。本研究结果显示，与正常组比较，其余各组小
                                                                   [J]. Chem Commun，2016，52（57）：8772-8786.
          鼠血清中 AST、ALT、BUN、CR 水平差异均无统计学意                      [ 5 ]  ZHOU W X，ZHAO H W，CHEN H H，et al. Characteriza‐
          义，表明黄体酮-CNA 共晶对肝肾功能没有造成损伤。                               tion of drug-drug salt forms of metformin and aspirin with
          此外，HE病理切片的结果也进一步证明黄体酮-CNA共                               improved  physicochemical  properties[J].  Cryst  Eng
          晶对小鼠肝、肾无明显影响。脏器指数是实验中用于检                                 Comm，2019，21（25）：3770-3773.
          测毒性强度的常用指标，当脏器发生退行性萎缩等变化                            [ 6 ]  THAKURIA  R，SARMA  B.  Drug‑drug  and  drug‑nutra-
                                  [13]
          时，脏器指数也会随即改变 。本研究结果显示，与正                                 ceutical cocrystal/salt as alternative medicine for combina‐
          常组比较，其余各组小鼠的肝脏指数、肾脏指数差异均                                 tion therapy：a crystal engineering approach[J]. Crystals，
          无统计学意义，但黄体酮-CNA 共晶各剂量组和黄体酮                               2018，8（2）：101.
          组小鼠的子宫指数均显著升高；同时子宫 HE 病理切片                          [ 7 ]  杨通飞，李庆琼，邱璐. 黄体酮临床应用现状及研究进展
          的结果也显示，与正常组比较，黄体酮-CNA共晶各剂量                               [J]. 中国现代医生，2022，60（18）：220-224.
                                                              [ 8 ]  李学娥，张蜀，闵杰. 黄体酮的新剂型及其相关应用研究
          组和黄体酮组小鼠子宫内膜有所增厚，这在一定程度上
                                                                   进展[J]. 广东药科大学学报，2019，35（5）：697-701.
          证明了黄体酮-CNA共晶与黄体酮同样具备保护子宫的
                                                              [ 9 ]  夏勇涛 . 2-氯-4-硝基苯胺在 UASB+A/O 电化学耦合系
          作用。血常规指标测定结果显示，黄体酮-CNA 共晶各
                                                                   统中降解特性研究[D]. 南昌：南昌大学，2022.
          剂量组与正常组比较各指标水平差异均无统计学意义，
                                                              [10]  国家药典委员会 . 中华人民共和国药典：四部[M]. 2020
          而黄体酮组小鼠红细胞数量与正常组比较显著降低。
                                                                   年版.北京：中国医药科技出版社，2020：107.
          该差异可能是由于黄体酮肌内注射容易引起不良反应                             [11]  王安妮，冯欣，赵志刚 . 先兆流产药物治疗策略进展[J].
          造成的——黄体酮为油性制剂，不溶于水，常因注射时                                 临床药物治疗杂志，2019，17（2）：32-35.
          间长、药物蓄积、渗漏等原因引起皮肤红肿、瘙痒、疼痛、                          [12]  FRIŠČIĆ T，LANCASTER  R W，FÁBIÁN  L，et  al. Tu-
          质硬等局部不适以及红细胞减少、红细胞性贫血等血液                                 nable recognition of the steroid α-face by adjacent π-elec‐
          方面副作用     [15―17] 。而黄体酮-CNA 共晶与黄体酮相比，                    tron density[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（30）：
          不仅溶出度得到很大改善，而且因黄体酮水溶性差引起                                 13216-13221.
          的不良反应也得到了相应改善。                                      [13]  严银银，闫敏，武香香，等. 藏红花素对雷公藤甲素致小
              综上，本研究成功制备了黄体酮和 CNA 的共晶体                             鼠脏器损伤的保护作用研究[J]. 中国药房，2021，32
          系，其溶出度和溶出速率较黄体酮原料药均有明显的提                                （19）：2320-2326.
                                                              [14]  WANG X，JIANG Z，XING M，et al. Interleukin-17 mediates
          高。体内毒性实验表明，在黄体酮的临床安全剂量范围
                                                                   triptolide-induced  liver  injury  in  mice[J].  Food  Chem
          内，黄体酮-CNA 共晶与原料药相比，未产生明显的毒
                                                                   Toxicol，2014，71：33-41.
          性。以上研究表明，CNA的引入不会增加安全风险，可以
                                                              [15]  孙青苗，金彦，陈捷，等. 肌肉注射黄体酮致局部不良反
          为黄体酮的新型给药系统设计提供新思路。但本研究
                                                                   应相关因素分析[J]. 中国药物应用与监测，2009，6（5）：
          对于药物的后遗效应、停药反应以及全面的药效性等方
                                                                   300-302.
          面未进行考察，后续还需对这些问题进行进一步的考察。                           [16]  BENCAIOVA G，BREYMANN C. Acquired sideroblastic
          参考文献                                                     anaemia  following  progesterone  treatment  in  pregnancy
          [ 1 ]  GUAN D，XUAN B F，WANG C G，et al. Improving the     [J]. Aust N Z J Obstet Gynaecol，2009，49（2）：235-236.
               physicochemical  and  biopharmaceutical  properties  of  ac‐  [17]  陈英，孟茜，刘佳，等 . 黄芪酊涂擦对肌肉注射黄体酮所
               tive  pharmaceutical  ingredients  derived  from  traditional   致局部皮肤不良反应的疗效观察[J].当代护士，2021，28
               Chinese medicine through cocrystal engineering[J]. Phar‐  （9）：144-145.
               maceutics，2021，13（12）：2160.                                  （收稿日期：2022-12-09  修回日期：2023-05-14）
          [ 2 ]  WANG  J  E，DAI  X  L，LU  T  B，et  al.  Temozolomide-                             （编辑：林 静）



          · 1572 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 13                            中国药房  2023年第34卷第13期
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