Page 38 - 《中国药房》2023年13期
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groups  was  zero.  Compared  with  normal  group，  uterine  indexes  of  mice  in  progesterone  group  and  progesterone-CNA  cocrystal
          groups  were  significantly  increased （P＞0.05），  and  endometrium  was  also  thickened；  there  was  no  statistical  difference  in  the
          changes of body mass， liver and kidney function， liver index， kidney index， the number of leukocyte， lymphocyte and neutrophil
          in  routine  blood  test  among  those  groups （P＞0.05），  and  the  morphology  of  liver  and  kidney  tissue  has  also  no  significant
          difference. However， the number of plasma red blood cells in the progesterone group decreased significantly （P＜0.05）， and there
          was  no  statistical  significance  in  the  number  difference  of  red  blood  cells  among  progesterone-CNA  cocrystal  groups （P＞0.05）.
          CONCLUSIONS  The  progesterone-CNA  cocrystal  is  successfully  prepared  with  good  safety  in  vivo，  which  significantly  improve
          the solubility of progesterone.
          KEYWORDS     progesterone； cocrystal； characterization analysis； safety in vivo


              共晶是利用晶体工程原理将药物活性成分和共晶                           1.2 主要药品与试剂
          形成物通过氢键、π-π共轭、范德华力等非共价键结合在                              黄体酮原料药（批号L1909153，纯度≥99%）购自上
                                 [1]
          同一晶格中形成的超分子 。近年来，共晶被应用于不                            海阿拉丁生化科技股份有限公司；CNA（批号201706271，
          同领域，尤其是在药学领域应用广泛                 [2―3] 。选择合适的       分析纯）购自成都艾科达化学试剂有限公司；丙氨酸
          共晶形成物与药物活性成分组成药物共晶，可以在很大                            转 氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸转氨酶
                                                 [4]
          程度上改变药物的各种理化性质及药学性质 ，如改变                           （aspartate transaminase，AST）、血清尿素氮（blood urea
                                               [5]
          药物的熔点、溶解度、引湿性、化学稳定性等 ，从而提高                          nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，CR）检测试剂盒（批号
                          [6]
          药物的生物利用度 。黄体酮是卵巢分泌的具有生物活                            分别为 20210609、20210914、20210913、20210610）均购
          性的主要孕激素，属天然孕激素类药物，在功能失调性                            自南京建成生物工程研究所；其余试剂均为分析纯或实
          子宫出血、痛经、功能性闭经等妇科疾病的临床治疗上                            验室常用规格，水为纯净水。
          有广泛运用，且有较好的治疗效果 。但黄体酮的水溶                            1.3 动物
                                        [7]
          性差、生物利用度低且个体差异大，口服后易在胃、肠、                               本研究所用动物为 SPF 级 KM 小鼠，共 48 只，均为
                           [8]
          肝等多个组织代谢 。2-氯-4-硝基苯胺（2-chloro-4-ni‐                 雌性，体质量为 30～32 g，购自济南朋悦实验动物繁育
          troaniline，CNA）是一种毒性较低、结构简单的有机小分                    有限公司，动物生产许可证号为 SCXK（鲁）2019-0003。
                                             [9]
          子化合物，相对于黄体酮有更高的水溶性 ，并且其结构                           小鼠购入后，饲养于明暗交替（12 h/12 h）、温度（22±
          中含有的硝基或氨基可作为氢键受体或氢键供体与黄                             2） ℃、相对湿度 50% 左右的环境中。饲养期间小鼠自
          体酮中的终端羰基形成丰富的氢键超分子网格结构，从                            由饮水、摄食，适应性喂养1周后开始实验。本实验由河
          而改变黄体酮的各项理化性质。本研究利用溶剂挥发                             南中医药大学实验动物伦理委员会审核批准（批号为
          技术，以黄体酮为共晶主体，CNA 为共晶配体形成黄体                          DWLL202108004）。
          酮-CNA 共晶，并对其进行表征分析及动物体内安全性                          2 方法
          评价，以期提高黄体酮在水中的溶解度，为难溶性药物                            2.1 黄体酮-CNA共晶的制备
          的制剂研究提供数据参考。                                            采 用 溶 剂 挥 发 法 制 备 黄 体 酮 -CNA 共 晶 。 将
          1 材料                                                314.162 mg黄体酮溶解于甲醇中，将172.569 mg CNA溶
          1.1 主要仪器                                            解于水中，再将两者混合并加热搅拌至溶液完全澄清，
              本研究所用的主要仪器有INVENIO型傅里叶变换                        即得黄体酮-CNA混合溶液（黄体酮与CNA的摩尔比为
          红外光谱仪（美国 Bruker 公司）、Free Zone 2.5L 型冷冻              1∶1）。将混合液在室温下静置 7 d，直到析出晶体，过
          干燥机（美国Labconco公司）、LC-2030C 3D Plus型高效               滤，即得透明的黄体酮-CNA共晶。
          液相色谱仪[岛津企业管理（中国）有限公司]、1510型酶                        2.2 黄体酮-CNA共晶的晶体结构检测
          标仪（美国 Thermo Fisher Scientific 公司）、BX61 型荧光             采用 Smartlab 9kW 型智能 X 射线衍射仪检测黄体
          显微镜及成像系统（日本 Olympus 公司）、Smartlab 9kW                酮-CNA 共晶的结构，收集衍射强度数据。X 射线衍射
          型智能 X 射线衍射仪（日本 Rigaku 公司）、DSC3 型差示                  仪的检测条件为：温度 296.15 K，光源Mo Kα射线，衍射
          扫描量热仪（美国Mettler Toledo公司）、RC-806D型溶出                波长0.710 73 Å，最大管电压20 kV，电流5 mA。
          试验仪（天津市天大天发科技有限公司）、BC-2800vet型                      2.3 黄体酮-CNA共晶的晶相特征检测
          兽用全自动血液细胞分析仪（迈瑞医疗国际有限公司）、                               采用 X’Pert3 Powder 型多功能粉末 X 射线衍射仪
          X’Pert3 Powder 型多功能粉末 X 射线衍射仪（荷兰 Mal‐               检测黄体酮-CNA共晶的晶相特征。将50 mg左右的样
          vern Panalytical公司）等。                               品装入带有蚀刻正方形的平面石英玻璃样品载玻片中，


          · 1568 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 13                            中国药房  2023年第34卷第13期
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