Page 130 - 《中国药房》2023年12期
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1 药理作用                                              心实验室检测抗核抗体、抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体
          1.1 作用机制                                            至少 1 项阳性，患者需要接受至少 1 种抗疟药或免疫抑
              JAK 细胞内信号通路有 4 个 JAK 亚型——JAK1、                  制药物的治疗，并允许接受高达 30 mg/d 泼尼松龙或同
          JAK2、JAK3和TyK2 ，其中TyK2是一种细胞内激酶，可                    等剂量的糖皮质激素的治疗，以及满足SLE疾病活动指
                           [5]
          激活信号转导子和转录激活子（signal transducer and ac‐             数、肌肉骨骼或皮肤黏膜表现等要求；同时，该试验排除
          tivator of transcription，STAT）蛋白依赖性转录和炎症性           了药物诱发的红斑狼疮患者，活动性、重度狼疮肾炎患
          疾病关键免疫介质[如白细胞介素12（interleukin-12，IL-                者，活动性神经精神病性SLE患者，随机分组前12周内
          12）、IL-23、Ⅰ型和Ⅲ型干扰素（interferon，IFN）受体]下              有带状疱疹、单纯疱疹或流感感染史的患者或有传播性
          游的功能性反应，介导参与SLE发病机制的关键细胞因                           或复杂性带状疱疹感染病史患者。所有患者随机接受
          子的信号转导       [6―7] 。deucravacitinib 是一种强效的、高选       deucravacitinib 3 mg，bid或6 mg，bid或12 mg，qd或安慰
          择性的、TyK2变构抑制剂，相较于结合位点为三磷酸腺                          剂治疗，主要疗效指标为第32周时符合SLE反应指数4
          苷（adenosine  triphosphate，ATP）的 其 他 JAK 抑 制 剂 ，    （SLE responder index 4，SRI-4）的患者比例。结果显示，
          deucravacitinib具有高度特异性，其通过与JH2假激酶结                  第 32 周时，安慰剂组患者符合 SRI-4 的比例为 34%，而
          构域结合而发挥作用，并将JH2假激酶锁定在非激活状                           deucravacitinib 3 mg，bid 组患者符合 SRI-4 的比例为
          态 [1，6―7] ，从而稳定酶的调节结构域和催化结构域之间的                     58%[比值比（odds ratio，OR）＝2.8，95%置信区间（confi‐
          抑制性相互作用，导致受体介导的 TyK2 及其 STATs 下                     dence interval，CI）（1.5，5.1），P＜0.001]，deucravacitinib
                                [8]
          游通路活化受到变构抑制 。                                       6 mg，bid组为50%[OR＝1.9，95%CI（1.0，3.4），P＝0.02]，
          1.2 药动学特征                                           deucravacitinib 12 mg，qd组为45%[OR＝1.6，95%CI（0.8，
              NCT02534636 研究是一项随机、双盲的临床试验，                    2.9），P＝0.08]；且与安慰剂比较，deucravacitinib 在英国
          其目的是评估 deucravacitinib 的药动学、药效学特征和                  狼疮评估小组综合狼疮评估、皮肤红斑狼疮疾病面积和
          安全性。该研究纳入了年龄在18～50岁，体质量指数在                          严重程度指数 50、狼疮低疾病活动状态和活动、肿胀及
                                                                                                  [4]
                     2
          18～40 kg/m ，通过病史、体格检查、12 导联心电图和实                    压痛关节计数方面的反应率更高（P＜0.05） 。
          验室评价确定为健康的志愿者。研究显示，无论是单次剂                           2.2 安全性
          量递增给药（n＝8，给予 deucravacitinib 1、3、10、20、40               NCT02534636研究还评估了deucravacitinib在100
          mg），还是多次剂量递增给药（n＝12，给予deucravacitinib               例健康志愿者（75例给予deucravacitinib，25例给予安慰
          2、4、6、12 mg，bid 或 12 mg，qd），deucravacitinib 均可被     剂）中的安全性，结果表明，所有受试者在试验期间均未
          迅速吸收至体循环中。单次给药后的表观消除半衰期                             发生严重不良事件，给药组和安慰剂组的不良事件发生
         （t1/2 ）为 7.9～15.0 h，峰浓度（Cmax ）和 IFN 药-时曲线下面          率相似（64.0% vs 68.0%） 。在单次剂量递增给药队列
                                                                                   [6]
          积（area under the curve，AUCINF ）随剂量递增而升高，且           中，deucravacitinib组最常见的不良事件为头痛和消化不
          在剂量≥10 mg 时显示出明显的剂量比例性；在评估尿                         良，安慰剂组为头痛，除安慰剂组中有1例出现中度先兆
          液回收率时，所有剂量的回收率范围为10%～15%，肾脏                         晕厥事件外，所有不良事件的严重程度均为轻度；在多
                                                              次剂量递增给药队列中，deucravacitinib组的不良事件按
          清除率范围为 27.5～54.2 mL/min。而多次给药后的 t1/2
          为 7.5～13.1 h，药动学特征与单次给药相似，但其在剂                      发生率从高到低排列依次为头痛、皮疹、上呼吸道感染、
          量≥4 mg，bid时即显示出剂量比例性，同时观察到中度                        痤疮和恶心，安慰剂组为头痛、上呼吸道感染、皮疹和恶
          蓄积（首次给药即可达到单次给药 Cmax的 1.4～1.9 倍），                   心，且与安慰剂比较，deucravacitinib组皮疹、痤疮和荨麻
          在第5 d 时达到稳态。该研究表明，deucravacitinib口服                 疹 样 皮 肤 反 应 的 发 生 率 显 著 升 高 。 而 Ⅱ 期 试 验
          给药易吸收，并可在 24 h 内引起药效学效应，且鉴于该                        NCT03252587结果表明，有超过10%的患者在治疗过程
          药药动学特征与药效学效应之间的关系，低日剂量足以                            中观察到上呼吸道感染、鼻咽炎和尿路感染，且大多数
          在谷浓度水平对 IL-12 介导的 IFN-γ 提供不同程度的抑                    不良事件的严重程度为轻度至中度，研究者认为大多数
          制作用，并产生持续的药理学作用 。                                   不良事件与治疗无关 。上述常见不良事件的发生频率
                                       [6]
                                                                                [4]
          2 临床应用                                              见表1（发生率较低的不良事件限于篇幅未列出）。
          2.1 有效性                                                 对于特殊人群用药的安全性，相关研究表明，孕妇
              NCT03252587 是一项来自 17 个国家的多中心的Ⅱ                  使用JAK抑制剂的数据有限，临床试验由于多方面原因
                                                                      [9]
          期、随机、双盲、安慰剂对照试验，该研究纳入了 363 例                        难以开展 。对于有吸烟史和正在使用口服避孕药的患
          SLE 患者，旨在评估 deucravacitinib 在活动期 SLE 成人             者，可能存在基线风险因素，在使用JAK抑制剂之前，需
          患者中的有效性和安全性。该试验入组标准为年龄在                             对疾病的严重程度及对其他一线治疗药物的反应性进
          18～75 岁，符合 SLE 国际合作诊所 SLE 分类标准，经中                   行综合判断 。
                                                                        [8]

          · 1530 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 12                            中国药房  2023年第34卷第12期
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