Page 125 - 《中国药房》2023年12期
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年来，随着微 RNA（microRNA，miRNA）研究的不断深                   风”等中医范畴。中医认为，AS 是在痰、瘀、浊、毒等病
          入，miRNA 可以作为细胞间通信的重要媒介和基因调                         理因素产生的污秽之物刺激下，脉管和血液之间关系失
          控 因 子 ，与 特 异 性 靶 基 因 miRNA 的 3′端 非 编 码 区           调，进而引发气血循环不畅、膏浊沉积等的一种病理变
                                                               [12]
         （3′-untranslated region，3′-UTR）结合，从而调控基因表           化 。其病理机制可以概括为本虚标实、阴阳失衡。本
                                                                                                   [13]
          达，从分子水平上参与 VECs 的病理生理调节，抑制                         虚主要为脾虚、肝火，标实主要为痰浊、瘀血 。段盈竹
                                                               [12]
            [3]
          AS 。相关研究表明，中药具有从 miRNA 层面上调控                       等 研究发现，由于情志失常和饮食失节而诱发的“木
                                      [4]
          VECs损伤来防治AS的独特优势 。本文汇总了近年来                        （肝）郁土（脾）壅”，致使邪气攻入，阳邪失衡，浊阴不降，
          中药通过 miRNA 上调或下调相应的靶基因、靶蛋白来                        蕴久生痰生瘀，成“膏浊”之态，致虚实夹杂，AS 易损斑
          保护VECs免受损伤的作用机制，旨在为中药防治AS提                         块形成。研究发现，中药可靶向上调对 VECs 有保护作
          供理论依据，为相关药物的研究与开发提供参考。                             用的 miRNA，下调对 VECs 有损伤作用的 miRNA，进而
          1 miRNA的生物合成过程                                     恢复 AS 引起的内环境紊乱，这与中医理论的“扶正祛
                                                                                     [14]
              miRNA 是一类内源性非编码 RNA 分子，大小约                     邪、调和阴阳”理论密切相关 。
          19～25个核苷酸，其可通过识别靶信使RNA（messenger                   2.1 抑制血管内皮炎症
          RNA，mRNA）特定碱基序列来介导基因沉默，单个                              肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、
          miRNA 可以靶向作用于数百个 mRNA，进而调控蛋白                       白细胞介素 6（interleukin 6，IL-6）、血管细胞黏附因子 1
                                         [5]
          质翻译或mRNA裂解，抑制基因表达 。miRNA的生物                       （vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和核因子
          合成过程从细胞核开始到细胞质结束，涉及多个步骤：                           κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等炎症相关信号分子
                                                                             [15]
         （1）在RNA聚合酶Ⅱ的催化下，生成具有多个相对较长                          可加重VECs损伤 ，而miRNA能够通过影响炎性因子
                                                                                                [8]
          的发夹结构的初级 miRNA 转录本，即 pri-miRNA ；（2）                活化和浸润来控制脉管系统的炎症反应 。例如，有报
                                                    [6]
          pri-miRNA 在 由 RNase  Ⅲ 核 酸 内 切 酶（如 Drosha/         道显示，肝细胞来源的细胞外小泡可通过释放miRNA-1
          DGCR8）组成的核微处理器复合物中将茎环结构剪切成                         作用于 VECs，抑制 Kruppel 样因子 4（Kruppel-like factor
                                  [7]
          一个中等长度的 pre-miRNA ；（3）pre-miRNA 在 Ras 相            4，KLF4）的表达，激活 NF-κB 通路，促进血管内皮炎症
                                                                      [16]
          关核蛋白-鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）复            和AS形成 。
          合物和转运蛋白5（exportin-5，XPO5）的介导下由细胞核                      相关研究表明，人参皂苷 Rb2和丹皮酚等中药单体
          内转运到细胞质中 ；（4）pre-miRNA被运输到细胞质中                     以及化痰祛瘀中药方在靶向调控 miRNA 改善 VECs 炎
                          [8]
          后，被另一种核酸内切酶Dicer和反式激活应答RNA结                        症反应中发挥积极功效。人参皂苷Rb2是人参的主要活
          合蛋白（trans-activation response RNA binding proteins，  性成分，miRNA-216a 可通过抑制 Smad 同源物 3 蛋白表
                                                    [9]
          TRBP）切割成 miRNA-3p 和 miRNA-5p 双链分子 ；（5）             达，激活 NF-κB 通路，促进 VECs 对单核细胞的募集；而
          随后 miRNA-3p/miRNA-5p 加载到以 Argonaute 蛋白 2           人参皂苷 Rb2 可显著抑制 miRNA-216a 表达，进而在
                                                                                         [17]
         （Argonaute protein 2，AGO2）为核心的Argonaute蛋白家          VECs衰老过程中发挥抗炎作用 。丹皮酚是从中药牡
          族 中 ，形 成 RNA 沉 默 复 合 体（RNA-induced  silencing      丹皮中分离出的一种天然酚类化合物，具有保护 VECs
                       [10]
          complex，RISC） ，并以碱基互补配对的方式与靶序列                     活性和抗 AS 的作用，其能通过上调人单核细胞白血病
          的3′-UTR结合，诱导靶mRNA的翻译抑制、去乙酰化或                       衍生的外泌体miRNA-223，抑制人脐静脉内皮细胞（hu‐
          降解，从而调控靶基因沉默 。miRNA的生物合成过程                         man umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的信号转
                                 [11]
          如图1所示。                                             导 和 转 录 激 活 因 子 3 通 路 ，最 终 下 调 IL-1β、IL-6、
                                                                           [18]
                                                             VCAM-1 的分泌 。此外，丹皮酚可通过增加高脂血症
                                                             大鼠主动脉 VECs 中血浆来源的 miRNA-223 抑制炎症
                                                             小体NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3的表达，减轻
                                                                                  [20]
                                                                      [19]
                                                             VECs炎症 。秦合伟等 研究表明，含有山楂、建曲、莱
                                                             菔子、郁金等药材的化痰祛瘀中药方具有消积化痰、活血
                                                             化瘀的功效，其作用机制可能与该方能上调miRNA-181
                                                             表达，抑制输入蛋白α3和NF-κB通路的激活，进而减少
                                                             IL-6、VCAM-1和E选择素的表达，从而调控炎症因子、抑
                                                             制斑块的形成、改善内皮功能障碍有关。
                                                             2.2 抑制血管内皮氧化应激
                    图1 miRNA的生物合成过程
                                                                 miRNA 在体内的异常表达可引起氧化应激介导的
          2 中药调控miRNA干预VECs损伤治疗AS                            VECs功能障碍，导致氧化剂活性氧（reactive oxygen spe‐
              AS 为现代医学病名，传统中医理论古籍中并没有                        cies，ROS）和抗氧化剂超氧化物歧化酶（superoxide dis‐
          专有的疾病名词，根据症状可归属于“脉痹”“胸痹”“中                         mutase，SOD）稳态失衡，致使氧化脂蛋白合成增多以及


          中国药房  2023年第34卷第12期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 12    · 1525 ·
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