Page 93 - 《中国药房》2023年9期

表4 基因型与阿片类药物致便秘的相关性分析结果 与阿片类药物致便秘的相关基因，最终选取 CYP2D6、
试验组/ 对照组/ CYP3A5*3、ABCB1、OPRM1 作为目标基因进行基因检
基因 基因型 P OR（95%CI） AIC BIC
[例（%）] [例（%）] 测。结果显示，CYP3A5*3（058rs776746，A＞G）、OPRM1
CYP3A5*3（058rs776746， GG、AG 45（90.00） 34（68.00） 0.038 1
A＞G） AA 5（10.00） 16（32.00） 0.007 0.31（0.09，1.15） 135.4 129.8 （047rs1799971，A＞G）基因多态性与阿片类药物致便秘
OPRM1（047rs179997，A＞ AA、AG 47（94.00） 33（66.00） 0.012 1 112.6 125.7 具有相关性，CYP3A5*3（058rs776746，A＞G）GG、AG型
G） GG 3（6.00） 17（34.00） 0.002 0.38（0.08，1.03）
和OPRM1（047rs1799971）AA、AG型是阿片类药物致便
OR ：比值比；95%CI ：95%置信区间；AIC：赤池信息准则；BIC：贝
叶斯信息准则 秘的危险因素。同时结合临床资料进行多因素Logistic
回归分析结果显示，用药时间及CYP3A5*3、OPRM1基因
表5 阿片类药物致便秘的多因素Logistic回归分析结果
多态性可作为患者使用阿片类药物致便秘的预测因素。
因素 偏回归系数 标准误差 Wald 自由度 OR 95%CI P
性别 －0.052 0.470 0.012 1 0.949 0.378～2.382 0.911 OPRM1 是目前大多数阿片类药物的主要作用受
年龄 －0.057 0.034 2.906 1 0.944 0.884～1.009 0.088 体，也是发挥镇痛、耐受和依赖等效应的关键性靶位因
体质量 －0.016 0.025 0.392 1 0.985 0.938～1.034 0.531
药品日剂量 0.040 0.025 2.595 1 1.041 0.991～1.093 0.107 素，因此 OPRM1 基因多态性可能是影响阿片类药物疗
用药时间 0.091 0.041 4.883 1 1.095 1.010～1.187 0.027 效和不良反应的主要因素。OPRM1基因有多个位点可
CYP3A5*3基因多态性 1.064 0.513 4.296 1 2.897 1.060～7.923 0.038 发生突变，其中 A118G 是最常见的单核苷酸多态性，这
OPRM1基因多态性 1.266 0.491 6.657 1 3.545 1.355～9.271 0.010
一突变可显著影响阿片类药物的临床疗效 。例如有
[10]
1.0
研究发现，G118 等位基因携带者阿片类药物的镇痛作
0.8 用药时间 用明显下降，且呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应也较
OPRM1基因多态性
CYP3A5*3基因型多态性 A118 等位基因携带者少，同时 G118 等位基因携带者的
参考线
0.6 疼痛灵敏度增加 。在药物安全性方面，有研究认为，
[11]
灵敏度
0.4 A118等位基因与使用吗啡或羟考酮后发生不良反应（便
秘、谵妄、头晕、恶心、疼痛、术后恶心和呕吐、瘙痒、呼吸
[12]
0.2 功能不全、嗜睡、尿潴留等）相关 ，这与本研究结论一
致，其机制推测可能与阿片类药物抑制胃肠蠕动、抑制
0
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 排便中枢相关靶点灵敏度有关 [13―14] 。但需要注意的是，
1-特异度
图 1 用药时间及 CYP3A5*3、OPRM1 基因多态性的 目前也有研究得出不一样的结论，例如有研究认为，对
ROC 曲线 于未使用过阿片类药物的重度癌痛患者，A118G等位基
因携带者较未携带者需要更多的阿片类药物来控制疼
3 讨论 痛，但所观察到的不良反应（包括恶心呕吐、便秘、眩晕）
基因多态性是指等位基因的核苷酸序列发生改变， 却 无 差 异 。 CYP3A5 的 含 量 占 CYP3A 的 50%，是
[15]
而直接导致药物代谢酶、药物转运蛋白及药物作用靶点 CYP3A途径中影响羟考酮代谢的最强氧化酶，CYP3A5*3
的多态性，使得同一种药物在不同个体中表现出不同程 是常见突变位点，其基因多态性可影响去甲羟考酮（羟
度的药效或者不良反应。近年来，随着遗传学和基因 考酮镇痛效力弱的代谢物）的血浆分布，导致其剂量增
组学等学科的快速发展，患者药物治疗也由传统治疗方 加，从而导致药物不良反应发生率升高 。相较于
[16]
案向包含药物基因组学信息的个体化治疗方案转变， CYP2D6，CYP3A5的有关研究仍较少，有研究结果表明，
个体化用药应运而生 [5―6] 。目前阿片类药物药效及不 携带 CYP3A5*3/*3 基因型个体更容易对羟考酮产生耐
[17]
良反应与基因多态性的相关性已有初步研究，主要包 受性，但对药物不良反应的发生率并未提及 ；根据代
括 OPRM1（A118G）、COMT、CYP3A4*1G、CYP3A5*3、 谢类型的差异，也有研究认为AA型代谢快，容易增加毒
CYP2D6、ABCB1 等，相关研究提示，阿片类药物应用中 性 ，这与本研究结论不一致。药效学各种通路之间的
[18]
产生的不良反应与患者个体基因多态性可能存在密切 相互作用，会使基因多态性对临床疗效和毒性反应的影
关系 [7―9] 。便秘是阿片类药物常见不良反应，临床发生 响更加复杂，各种因素会通过加强胃肠蠕动来抑制便秘
率高，作者在临床实践中观察到部分使用阿片类药物治 加重 ，该结果仍需要更多的样本量来验证。
[19]
疗的癌痛患者常受严重便秘的困扰，这使得患者的镇痛 同时，本研究结果显示，试验组患者的用药时间较
满意度下降，严重降低了肿瘤患者的生存质量，因此有 对照组更长，这提示阿片类药物引起的便秘不会因长期
必要探讨阿片类药物致便秘的个体化差异因素。本研 用药而产生机体耐受，反而可能因剂量累积而出现或加
究首先通过检索指南、数据库及循证医学资料等筛选出 重，因此还需关注用药时间较长患者的便秘发生情况。

中国药房 2023年第34卷第9期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 9 · 1107 ·