Page 91 - 《中国药房》2023年9期

A＞G） of patients was significantly higher in test group than that in the control group （P＜0.05）. Multivariate Logistic regression
analysis showed that medication duration， CYP3A5*3 and OPRM1 gene polymorphism could be used as predictors of opioid-
induced constipation in patients （P＜0.05）. The ROC curve analysis results showed that the areas under the ROC curves for
medication duration and CYP3A5*3， OPRM1 gene polymorphism were 0.648， 0.640 and 0.670， respectively， with the optimal
cutoff values of 124.0， 0.5 and 0.5， respectively. CONCLUSIONS Genotype GG and AG in CYP3A5*3 （058rs776746，A＞G） and
genotype AA and AG in OPRM1 （047rs1799971，A＞G） are associated with opioid-induced constipation， which are expected to
become clinical predictors of opioid-induced constipation， and more attention should be paid to the occurrence of constipation in
patients who have been taking opioids for a long time.
KEYWORDS opioids； gene polymorphism； adverse drug reactions； constipation； individualized medication

阿片类药物是目前治疗中度至重度疼痛的一线药 署知情同意书。排除标准为：（1）肝、肾功能不全者；（2）
物，但该类药物个体差异较大，常常伴有恶心、呕吐、嗜 长期服用非甾体类解热镇痛药或皮质醇类药物者；（3）
睡、便秘、易成瘾性，甚至呼吸抑制等药物不良反应。其 有药物滥用史者；（4）有阿片类药物过敏史者；（5）有精
中，严重便秘不仅会降低患者生活质量，还会降低药物 神病史、神经系统病史者。
的止痛效果。便秘的发生原因与阿片类药物本身的药 1.3 研究对象
理特点有关——药物可通过减缓胃肠蠕动并作用于排 通过中国医院药物警戒系统（CHPS 系统，https：//
便中枢来引起患者排便习惯改变 [1] 。因此在阿片类药物 chps.adrs.org.cn/chpsm/jsp/login.jsp）和电子病案数据库
的用药过程中，便秘发生率较高，但仍有大部分患者表 检索2022年1－9月山东省立第三医院使用阿片类药物
现出明显的个体差异。药物基因组学研究认为，阿片类 进行癌痛治疗的住院患者100例。根据患者使用阿片类
药物代谢动力学和药效学有关基因，如 μ 阿片受体 药物后是否出现便秘（3 d及以上排便困难及感受痛苦，
（OPRM1）（A118G）、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）、
需要长期使用通便药的患者）分为试验组和对照组，每
CYP2D6、CYP3A4*1G、CYP3A5*3、腺嘌呤核苷三磷酸-
组各50例；收集患者性别、年龄、身高、体质量、药品日剂
结合盒转运体（ABCB1）等基因多态性可能与阿片类药
（以吗啡计）量、用药时间等一般资料。本研究方案经山
物的有效镇痛剂量、药物成瘾性及药物不良反应（包括
东省立第三医院医学伦理委员会批准（伦理号 KYLL-
便秘）相关 [2—3] ，但目前仍缺乏相关的高质量研究。因
2021046），所有患者均签署知情同意书。
此，本研究拟通过对照试验来探讨基因多态性与阿片类
1.4 药物不良反应因果关系评价标准
药物致便秘的相关性，从基因多态性角度解释阿片类药
药物不良反应因果关系评价标准：（1）时间顺序——
物致便秘的个体差异原因，以期为临床个体化用药提供
用药与药物不良反应出现有无合理的时间关系（用药在
参考。
前、药物不良反应在后）；（2）是否已知——可疑药物不
1 资料与方法
良反应是否符合已知的药物不良反应类型；（3）排除其
1.1 目标基因筛选
他——所怀疑的药物不良反应是否可用患者的病理状
检索荷兰遗传药理工作组（DPWG）及临床药物遗
态、合并用药、联用疗法的影响来解释；（4）停药消失——
传学应用协会（CPIC）发布的指南、遗传药理学数据库
停药或减少剂量后，可疑药物不良反应是否减轻或消
[PharmGKB和肿瘤学知识库（OncoKB）]、美国食品药品
失；（5）给药再现——再次接触可疑药物是否再次出现
监督管理局（FDA）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、
[4]
同样的反应 。根据以上评价标准将结果分为 6 类：肯
PubMed、中文数据库（中国知网、万方、中国生物医学文
献数据库），收集已报道的阿片类药物不良反应相关基 定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价，其中评
因位点，并对不同药物、不同基因位点分别进行详尽调 价结果为肯定、很可能者纳入研究。
查论述、汇总分析，参照 PharmGKB 用于评价药物基因 1.5 基因型检测方法
临床证据强度的评分体系来综合评价不同基因位点的 使用一次性采样拭子刮取受检者口腔侧壁黏膜，采
重要程度，并结合决策分析法建立推荐相关性强度标准 集口腔脱落细胞作为检测样本（无创，较血液标本检测
（推荐用于临床检测的强度），包括 1A 级、1B 级、2A 级、 患者更易接受）。具体检测方法如下：首先取400 μL样
2B级、3级、4级，筛选出相关性强的目标基因。 本萃取液（CQ-ENH 型，主要成分为 0.74% 氯化铵溶液）
1.2 纳入与排除标准 加入口腔咽拭子管中，振荡混匀后静置 1 min，后转至
纳入标准为：（1）使用阿片类药物用于镇痛的癌痛 1.5 mL 离心管中。取 1.0 μL 处理后的样本液加入试剂
患者；（2）患者意识清楚，无精神、智力障碍；（3）自愿签 管壁，以 12 000 r/min 离心 5 min 后待上机检测。采用

中国药房 2023年第34卷第9期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 9 · 1105 ·