Page 27 - 《中国药房》2023年8期

·药学研究·

同时测定大鼠血浆中阿托伐他汀及其活性和毒性代谢产物的方
法建立与应用
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宋玉晨 ，杨 琳 ，孙明谦 ，任常英 ，刘建勋 ，张 颖 （1.中国中医科学院西苑医院基础医学研究所北京市中
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药药理重点实验室，北京 100091；2.中国中医科学院西苑医院国家中医心血管病临床医学研究中心，北京
100091）
中图分类号 R969.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）08-0917-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.05

摘 要 目的 建立同时测定大鼠血浆中阿托伐他汀（ATV）及其活性代谢产物2-羟基阿托伐他汀酸（2-HAT）、4-羟基阿托伐他汀
酸（4-HAT）和毒性代谢产物阿托伐他汀内酯（ATL）的分析方法并应用于药代动力学研究。方法 采用液相色谱-串联质谱（LC-
MS/MS）法进行分析。采用一步沉淀法对血浆样品进行处理（血浆样品经酸化调节 pH 值防止构型转化），采用梯度洗脱分析样
品，分析时间为5 min；采用电喷雾离子源，以多反应监测模式进行正离子检测，ATV及其代谢产物2-HAT、4-HAT、ATL及内标匹
伐他汀的定量离子对的质荷比（m/z）分别为559.3→440.2、575.2→440.3、575.0→440.2、540.9→448.2和422.2→290.0。对分析方法
进行全面的方法学考察后测定ATV及其代谢产物2-HAT、4-HAT、ATL的浓度，并采用WinNonlin 6.1的非房室模型计算ATV及其
代谢产物的药代动力学参数。结果 方法学考察结果表明，空白血浆的内源性物质不干扰待测成分的测定，标准曲线线性关系良
好，ATV、2-HAT、4-HAT和ATL的定量下限分别为0.5、0.5、0.25、0.063 nmol/L。精密度、准确度、回收率、基质效应和稳定性考察均
符合生物分析要求。药代动力学分析表明，大鼠灌胃给药后，ATV迅速代谢，主要以ATV和2-HAT的形式暴露于血液循环，内酯
型代谢物浓度最低。结论 建立了针对ATV及其活性和毒性代谢产物的准确、快速、灵敏的血药浓度分析方法，运用该方法可全
面解析阿托伐他汀钙在大鼠体内的药代动力学特征。
关键词 阿托伐他汀钙；液相色谱-串联质谱；羟基阿托伐他汀；阿托伐他汀内酯；药代动力学

Establishment and application for simultaneous determination method of atorvastatin and its active/toxic
metabolites in rat plasma
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SONG Yuchen ，YANG Lin ，SUN Mingqian ，REN Changying ，LIU Jianxun ，ZHANG Ying（1. Beijing Key
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Laboratory of Pharmacology of Chinese Materia Medica， Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan
Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China；2. National Clinical Research
Center for Chinese Medicine Cardiology， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences，
Beijing 100091， China）
ABSTRACT OBJECTIVE To establish a method for simultaneous determination of atorvastatin （ATV） and its active metabolites
2-hydroxy atorvastatin acid （2-HAT）， 4-hydroxy atorvastatin acid （4-HAT） and toxic metabolite atorvastatin lactone （ALT） in rat
plasma and apply it for pharmacokinetic study. METHODS LC-MS/MS method was adopted for analysis. The one-step precipitation
method was used for processing plasma samples （plasma samples were pretreated by acidification to adjust pH value so as to
prevent inversion of configuration）， gradient elution was used to analyze the samples， and the analysis time was 5 min.
Electrospray positive ionization was adopted， and positive ion scanning was performed in multi-reaction monitoring. The m/z of
quantified ion pairs of ATV and its metabolites such as 2-HAT， 4-HAT and ATL， and internal standard pitavastatin were 559.3→
440.2， 575.2→440.3， 575.0→440.2， 540.9→448.2 and 422.2→290.0， respectively. After conducting a comprehensive
methodological investigation of the analytical method， the
Δ 基金项目 国家自然科学基金资助项目（No.81873179）；中国中 concentrations of ATV and its metabolites 2-HAT， 4-HAT，
医科学院科技创新工程项目（No.CI2021A04906） and ATL were determined， and the pharmacokinetic parameters
＊第一作者 硕士研究生。研究方向：药物代谢动力学。E-mail： of ATV and its metabolites were calculated using the non-
1980919247@qq.com
compartment model of WinNonlin 6.1. RESULTS The results
# 通信作者 研究员，博士生导师，博士。研究方向：药物代谢动力
学。电话：010-62835639。E-mail：zhyingde@sina.com of methodological validation showed that endogenous

中国药房 2023年第34卷第8期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 8 · 917 ·