Page 31 - 《中国药房》2023年8期

表 3 ATV 及其活性和毒性代谢产物的精密度和准 700
确度 600
理论浓度/ 实测浓度（x±s）/ 精密度（n＝6） 准确度RE 500 ATV
待测成分 （ nmol/L ） 2-HAT
（nmol/L） （nmol/L） 批内精密度RSD/% 批间精密度RSD/% （n＝6）/% 400
ATV 0.5 0.51±0.04 4.89 17.49 2.04 血药浓度/ 300
1 1.07±0.10 9.09 8.33 7.37 200
16 16.06±0.91 5.22 2.17 5.72
100
384 421.72±20.07 4.75 4.82 9.82
0
2-HAT 0.5 0.51±0.04 3.07 19.01 1.64 0 2 4 6 8
t/h
1 1.05±0.12 10.41 13.69 4.92 35
16 16.03±0.73 4.17 1.72 4.58
30
384 414.50±22.92 5.67 4.29 7.94
4-HAT 0.25 0.25±0.04 16.26 18.34 1.04 （ nmol/L ） 25 4-HAT
0.5 0.49±0.05 10.05 4.55 －1.70 20 ATL
4 3.88±0.28 6.61 2.72 －7.00 血药浓度/ 15
48 49.72±2.86 11.58 5.67 2.76 10
ATL 0.063 0.06±0.01 10.31 18.16 －3.10 5
0.13 0.13±0.01 11.58 5.67 2.76 0
2 1.95±0.16 6.91 4.85 －7.92 0 2 4 6 8
t/h
48 40.83±2.45 5.81 7.36 －14.93
图2 大鼠灌胃阿托伐他汀钙后血浆中 ATV 及其活性
样品中，高浓度样品为128 nmol/L），每一浓度5份样品。 和毒性代谢产物的血药浓度-时间曲线（x±s，
以随行标准曲线计算样品浓度，计算 RSD 及 RE 考察血 n＝6）
浆样品放置稳定性。结果显示，ATV、2-HAT、4-HAT 和 表4 ATV及其活性和毒性代谢产物的药代动力学参数
ATL 的不同浓度 QC 样品在以上条件下各待测成分均 （x±s，n＝6）
稳定，RSD 均小于 15%；ATV、2-HAT、4-HAT及ATL QC 药代参数 ATV 2-HAT 4-HAT ATL
T 1/2/h 1.69±0.27 1.78±0.23 1.64±0.41 1.32±0.14
样品在上述各实验条件下的实测浓度的 RE 范围分别
T max/h 0.73±0.13 2.00±0.00 1.45±1.36 0.57±0.24
为－12.83%～14.45%、－10.27%～14.63%、 －11.96%～ C max/（nmol/L） 278.17±118.59 458.83±121.10 40.45±41.68 1.86±1.11
14.85%和－14.76%～14.79%（n＝5）。 AUC 0－∞/（nmol·h/L） 482.18±132.84 1 599.98±330.37 101.99±98.78 2.99±0.89
（CL/F）/[L/（kg·h）] 18.10±4.07 － － －
2.5 ATV及其活性和毒性代谢产物在大鼠中的血药浓
（V d/F）/（L/kg） 44.62±13.35 － － －
度及药代动力学分析 CL/F：清除率；V d/F：生物利用度校正的表观分布容积；－：无数据
采用“2.1”项下方法测定大鼠血浆中的 ATV 及其 3
3 讨论
种代谢产物的浓度，绘制血药浓度-时间曲线，见图 2。
阿托伐他汀钙在体内的活性形式为阿托伐他汀酸，
由图 2 可知，给药后原型 ATV 迅速吸收入血，代谢产物 但是在体内酸式结构会在理化因素及酶的共同作用下
也同时出现，其中，2-HAT 的浓度在 40 min 后开始高于 与内酯型结构发生结构相互转换 [11―12] 。在方法学开发

原型，成为血液循环中的主要形式。代谢产物 4-HAT 过程中尽可能避免构型间的转换是保障分析结果可靠
和 ATL 的 暴 露 水 平 则 远 低 于 ATV 和 2-HAT。 采 用 性的重要条件。多个研究证明，内酯型结构在偏碱性环
WinNonlin 6.1 的非房室模型计算 ATV 及其代谢产物的 境下易转化为酸型结构，而弱酸性环境下转化率会极大
药代动力学参数，见表 4。由表 4 可知，2-HAT的峰浓度 降低 [12―14] 。本课题组在方法学开发过程中也发现，直接
采用沉淀血浆蛋白法处理的样品，在样品架上放置，其
（Cmax ）达 ATV 的 1.6 倍左右，而 4-HAT 和 ATL 仅约为
ATV 的内酯型代谢产物 ATL 的含量会因产生构型转换
ATV的1/7和 1/150。原型 ATV 和代谢产物的消除半衰
而下降明显。通过在血浆样品中加入一定量的甲酸溶
期（T1/2）均在 1～2 h 之间，2 种活性代谢产物和原型
液调节 pH 值至 5～6 之间，可保持提取后的样品在样品
ATV 的消除半衰期接近，其中 2-HAT 消除略慢，而 ATL
架稳定至少24 h。此外还应注意，在采血后立即将血浆
消除最快。2-HAT的药-时曲线下面积（AUC0－∞ ）达ATV 样品放入冰盒并尽快离心冻存，以避免采血后各成分发

的 3 倍以上，而 4-HAT 和 ATL 的 AUC0－∞约为 ATV 的 1/5 生构型转化。已报道的测定 ATV 及其代谢产物分析方
和1/160。ATV和ATL的达峰时间（Tmax ）接近，均小于1 h， 法多采用液液萃取的前处理方法，本研究采用一步沉淀
2种活性代谢产物的Tmax均在1～2 h之间。 法对样品进行处理，较液液萃取法极大地缩短了样品处

中国药房 2023年第34卷第8期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 8 · 921 ·