Page 125 - 《中国药房》2023年4期

学会 2019 年发布了《静脉溶栓治疗指南（第三版）》， TNK 是 rt-PA 经多个位点突变和结构改造后形成
[25]
推荐 0.6 mg/kg rt-PA 用于 AIS 的溶栓治疗 。澳大利 的，具有更长的半衰期（11～20 min）、更高的纤维蛋白特
亚 Anderson 团队也针对亚洲患者开展的研究发现，在 异性、更低的组织清除率及更强的血栓基质穿透力和抗
AIS 患者 90 d 功能结局改变方面，低剂量（0.6 mg/kg） 纤 溶 酶 原 激 活 物（plasminogen activator，PA）抑 制 能
[29]
rt-PA 不仅疗效非劣于标准剂量（0.9 mg/kg），而且还能 力 。TNK于2000年被美国FDA批准作为溶栓药物用
降低脑出血的发生率 。中国学者也开展了低剂量（0.6 于临床。多项研究显示，在 AIS 的溶栓治疗中，TNK 与
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mg/kg）rt-PA 治疗 AIS 的研究，由于样本量有限，其安全 rt-PA的安全性和有效性比较差异均无统计学意义 [30―33] 。
性和有效性结论存在争议 [27―28] 。因此对于中国AIS溶栓 此外，TNK的价格适中，临床给药便捷，与rt-PA长达1 h
治疗使用的 rt-PA 剂量，仍亟待大样本的前瞻性 RCT 进 的给药时间相比，TNK 可在 10 s 内团注 ，且无须开通
[31]
一步探讨。 和管理额外的静脉通路。TNK 的这些优点将使其成为
尽管rt-PA已作为目前急性缺血性卒中一线治疗药 具有前景的新的一线溶栓治疗药物，可能让更多的 AIS
物，但仍有以下缺点：（1）能够被PAI-1影响，从而快速失 患者获益。
去酶活性；（2）半衰期较短（4～5 min），单次治疗用量较 既往动物实验研究已经证实了 TNK 良好的溶栓能
大，且需持续输注；（3）主要是结合在纤维蛋白表面发挥 力，TNK具有比rt-PA更强的血栓溶解效率，更快的闭塞
溶栓作用，穿透血栓的能力有限，容易延迟血流再通，而 血管开通能力和更低的梗死出血转化率 [34―36] 。前期多
增加开通血管再闭的风险；（4）会激活基质金属蛋白酶， 项临床研究证实，TNK组患者的死亡率和症状性颅内出
进而破坏血脑屏障，引发脑出血和脑水肿；（5）价格 血发生率均与 rt-PA 组相当，但 TNK 组患者的非脑出血
昂贵。 发生率更低 [29，37―38] 。目前正在开展的多项RCT初步研究
2.3 第三代溶栓药物 结果也显示，TNK 在 AIS 治疗中具有更多获益的趋势
运用现代分子生物学和生物化学技术对第一、二代 （表 1）。2021 年多国学者针对 TNK 治疗 AIS 进行了全
溶栓药物结构进行改进后得到的第三代溶栓药物，既保 面的分析讨论，也初步认定了 TNK 在 AIS 治疗中的优
留了直接活化纤溶酶原的特性，还增强了纤维蛋白特异 势，随之也启动多项 RCT 进一步探讨 TNK 在 AIS 治疗
性及溶栓效果，延长了半衰期，但有效时间窗和使用剂 中 的 疗 效 ，这 将 为 TNK 用 于 AIS 治 疗 提 供 更 多 依
量尚需进一步证实。第三代溶栓药物的主要代表药物 据（表1）。
有 替 奈 普 酶（tenecteplase，TNK）、去 氨 普 酶（des‐ 2.4 其他溶栓药物
moteplase，bat-PA）、瑞替普酶（reteplase，rPA）等，目前 前期研究表明，PAI-1与AIS的发病和进展相关，rt-PA
TNK备受各国学者的青睐，已成为AIS治疗中的重要替 等溶栓药物能够被PAI-1影响，快速失去纤溶酶活性，从
代药物。 而降低溶栓效能 [38―39] 。因此寻找具有 PA 抑制作用的小
表1 正在和计划启动的TNK临床试验
试验名称 开始年份 注册号 试验组干预措施 对照组干预措施 主要终点 例数
TEMPO-2 2015 NCT02398656 TNK 0.25 mg/kg 标准抗血小板药物 90 d 改良Rankin量表评分 1 274
ATTEST 2 2016 NCT02814409 TNK 0.25 mg/kg rt-PA 0.9 mg/kg 90 d 改良Rankin量表评分0～1分比例 1 870
TWIST 2017 NCT03181360 TNK 0.25 mg/kg 标准药物 90 d改良Rankin量表评分 600
BRETIS-TNK 2019 NCT04202458 TNK（4 mg）动脉团注，0.4 mg/min持续滴注30 min 无 mTICI 2b-3比例 30
NOR-TEST-2 2019 NCT03854500 TNK 0.4 mg/kg rt-PA 0.9 mg/kg 90 d 改良Rankin量表评分0～1分比例 1 036
CHABLIS-T 2019 NCT04086147 TNK 0.25 mg/kg TNK 0.32 mg/kg mTICI 2b-3比例 86
TIMELESS 2019 NCT03785678 TNK 0.25 mg/kg 安慰剂 90 d改良Rankin量表评分 456
INSIST-TNK 2019 NCT04201964 mTICI 1/2a级再通患者予动脉TNK 0.2～0.4 mg/min持续滴注30～40 min 无 mTICI 2b-3比例 30
TIMELESS 2019 NCT03785678 TNK 0.25 mg/kg 安慰剂 90 d改良Rankin量表评分 456
ETERNAL-LVO 2020 NCT04454788 TNK 0.25 mg/kg rt-PA 0.9 mg/kg 90 d改良Rankin量表评分0～1分比例 740
PROBE 2021 NCT04915729 TNK 0.25 mg/kg rt-PA 0.9 mg/kg 90 d改良Rankin量表评分0～1分比例 1 400
ROSE-TNK 2021 NCT04752631 TNK 0.25 mg/kg 标准药物 90 d改良Rankin量表评分0～1分比例 80
AST-Ⅱ 2021 NCT04516993 TNK 0.25 mg/kg 标准药物 mTICI 2b-3比例 224
TRACE Ⅱ 2021 NCT04797013 TNK 0.25 mg/kg rt-PA 0.9 mg/kg 90 d改良Rankin量表评分 1 430
BRIDGE-TNK 2022 NCT04733742 TNK 0.25 mg/kg 联合血管内治疗 血管内治疗 90 d改良Rankin量表评分 498
DIRECT-TNK 2022 NCT05199194 TNK 0.25 mg/kg 安慰剂 90 d改良Rankin量表评分 530
INTACT-China 2022 NCT04588337 TNK 0.25 mg/kg 无 90 d改良Rankin量表评分0～1分比例 1 000
EXTEND-Ⅳ 2022 NCT05199662 TNK 0.25 mg/kg 安慰剂 90 d 改良Rankin量表评分 642
TRACE Ⅲ 2022 NCT05141305 TNK 0.25 mg/kg 标准药物 90 d改良Rankin量表评分0～1分比例 516
ALLY 2022 NCT05172934 mTICI 2b/2c级再通患者予TNK 无 颅内出血和神经功能恶化比例 20
TECNO 2022 NCT05499832 mTICI 2a/2b级再通患者予动脉TNK（3 mg） 标准药物 mTICI 2b-3比例 156
mTICI：改良脑梗死溶栓分级

中国药房 2023年第34卷第4期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 4 · 499 ·