Page 124 - 《中国药房》2023年4期
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合血管内治疗要求 ，且术中及术后的诸多因素（如机械                           来间接活化纤溶酶原，从而生成活性纤溶酶，最终发挥
                          [3]
                                                                      [10]
          取栓方式、取栓次数、血栓性质、侧支循环状态等）会造                           溶栓作用 。该药于1954年进入临床，主要用于急性心
          成栓子逃逸或者开通血管再闭塞，加之血管内治疗对医                            肌梗死和 AIS 的溶栓治疗。作为第一个用于临床的溶
          疗机构条件设备及医师技术要求也较高，因此血管内治                            栓药物，尽管 SK 的溶栓效果较佳、价格低廉，但由于其
          疗仍有许多亟待解决的难题。相比之下，在治疗允许的                            出血发生率较高（10%），且具有免疫原性，会引起药物
          时间窗内，静脉团注或滴注溶栓药物能快速溶解血栓，                            抵抗性，而引发发热和其他变态反应 ，这限制了该药
                                                                                              [11]
          同时由于溶栓药物具有适用范围广、治疗便捷、发挥作                            在临床的应用。
          用迅速、治疗费用相对较低等优势，已成为我国各级医                            2.1.2 UK UK 是 1947 年 Macfarlane 和 Pilling 首次在
          疗机构治疗 AIS 的主要方法 。基于此，本研究从溶栓                         人体尿液中发现的一种具有激酶活性的丝氨酸蛋白
                                   [2]
          药物的作用原理及分类运用等方面进行综述，以期为                             酶 。UK 不仅可以直接活化纤溶酶原，将其转化为纤
                                                                [12]
          AIS的优化治疗提供参考。                                       溶酶，还可以增强血管腺嘌呤二核苷酸磷酸酶活性，能
          1 溶栓药物的作用原理                                         迅速、有效地溶解血栓，抑制血小板聚集 。UK具有较
                                                                                                [13]
              人体血液系统能够维持机体正常功能主要依赖于                           强的溶栓能力（血栓溶解率达83%），溶栓时间窗稍长（6
          凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡。凝血系统                             h），且无免疫原性，价格低廉，是目前我国常用的溶栓药
                                                                                              [14]
          通过多种凝血因子作用于纤维蛋白，与激活的血小板等                            物，临床常用剂量为 100～150 万单位 。UK 作为第一
          细胞形成血栓；纤维蛋白溶解系统是纤维蛋白溶酶原                             代溶栓药物，同样具有缺乏溶栓特异性、对溶解陈旧血
         （以下简称“纤溶酶原”）激活剂将非活性纤溶酶原转化                            栓无效、易导致出血等缺点。
          为活性纤溶酶，进而分解纤维蛋白的系统。在血栓溶解                            2.2 第二代溶栓药物
          过程中，溶栓药物通过与血栓结合形成复合物，继而激                                第二代溶栓药物是一种组织型纤溶酶原激活剂
          活纤溶酶原转化为活性纤溶酶，最终发挥溶栓作用                      [4―5] 。  （tissue-type plasminogen activator，t-PA），属于丝氨酸蛋
          在纤溶酶降解纤维蛋白的过程中，溶栓药物可受纤溶酶                            白酶，代表药物为阿替普酶（alteplase，rt-PA） 。rt-PA于
                                                                                                   [15]
          原激活物抑制剂1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-     1987 年由美国 FDA 批准上市，该药能选择性激活纤溶
          1）和 α2 抗纤溶酶的影响，从而降低溶栓效能。溶栓药                         酶原，无免疫原性，能高效、特异性地溶解血栓，不易发
          物作用机制见图1       [6―7] 。                              生系统性纤维蛋白溶解，且出血风险较低，是目前临床
                                                              应用最广泛、效果最理想的溶栓药物。
                                                                  1995 年 美 国 国 立 神 经 系 统 疾 病 与 卒 中 研 究 所
               凝血酶     XⅢa
                                                             （National  Institute  of  Neurological  Disease  and  Stroke，
          纤维蛋白单体  可溶性纤维蛋白单体  纤维蛋白网
                                                              NINDS）开展的 rt-PA（以下简称“NINDS rt-PA”）研究证
                                                              实了 rt-PA（0.9 mg/kg，负荷剂量 90 mg）用于发病 3 h 内
                血小板激活
                                 血栓                血栓降解
                                                              AIS的安全性和有效性，奠定了rt-PA在AIS治疗中的地
                    血小板聚集
            血小板                                                 [16]
                                                              位 。基于 NINDS rt-PA 研究结果，1996 年美国 FDA 正
                 （糖蛋白Ⅱb/Ⅲa+纤维蛋白原）
                       图1 溶栓药物作用机制
                                                                                                           [17]
                                                              式批准 rt-PA 用于发病 3 h 内 AIS 患者的静脉溶栓 。
          2 溶栓药物的分类及研究现状                                      2008 年欧洲急性卒中研究（European Cooperative Acute
              溶栓药物的疗效受其特性影响，主要包括：（1）特异                        Stroke Study，ECASS Ⅲ）成功将 rt-PA 的静脉溶栓时间
                                                                              [18]
          的血栓纤维蛋白选择性；（2）免疫原性；（3）药物半衰期；                        窗延长至发病4.5 h 。2012年第3次国际卒中试验（the
         （4）对 PAI-1 抵抗性；（5）再通率、复发率、出血率；（6）对                   Third International Stroke Trial，IST-3）尝试将 rt-PA 的静
          血脑屏障通透性以及脂质代谢的影响。按照溶栓药物                             脉溶栓时间窗延长至发病 6 h，尽管 90 d 随访结束时能
                                                                                                           [19]
          的上述特性，有学者将溶栓药物分为第一代、第二代、第                           获益，但由于增加了7 d内的患者死亡率而宣告失败 。
                                                                         [20]
                                    [8]
          三代溶栓药物和其他溶栓药物 。                                     2019年Ma等 研究结果证实，发病4.5～9 h的AIS患者
          2.1 第一代溶栓药物                                         在多模态影像学指导下，rt-PA（0.9 mg/kg）能够显著增加
              第一代溶栓药物主要是非特异性纤溶酶原激活剂，                          患者改良Rankin量表评分0～1分的比例。
          对溶解纤维蛋白不会产生直接影响，代表药物有链激酶                                基于对亚洲人群AIS病因学分型、出血风险和经济
         （streptokinase，SK）、尿激酶（urokinase，UK），但两者的            成本等方面的考虑，有学者认为低剂量 rt-PA 可能是一
                                                                                        [21]
          作用机制并不完全一致。                                         种更适合亚洲患者的治疗方法 。2006年以来的3项随
          2.1.1 SK SK 是 1933 年 Tillet 团队在 β 溶血性链球菌            机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证实了低
          中提取得到的一种非蛋白酶外源性纤溶酶原激活剂，属                            剂量（0.6 mg/kg）rt-PA 静脉溶栓的临床疗效非劣于标准
          于非酶单链糖蛋白 。SK 通过与纤溶酶原形成复合物                           剂量（0.9 mg/kg）  [22―24] 。基于上述研究结果，日本卒中
                           [9]

          · 498 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 4                               中国药房  2023年第34卷第4期
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