Page 115 - 《中国药房》2023年1期
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2.4.4 低血糖发生率 9 项 RCT 报道了低血糖发生                      PFG水平，但其导致的低血糖不容忽视。
                                                                                                         [5]
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          率 [8―16] ，各研究间无明显异质性（I ＝0，P＝0.71）。按照                   自2003年第1个GKAs（RO0281675）问世以来 ，各
                                                                                                  [18]
          GKAs 激活的脏器不同，分为胰腺肝脏双激活剂和肝脏                         药企申请的GKAs化合物专利已超过70个 ，但实际进
          选择性激活剂2组进行亚组分析，采用固定效应模型的                           入临床试验阶段的却只有寥寥数个。主要原因在于老
          Meta分析结果见图6。总体而言，试验组的低血糖发生                         一代GKAs的疗效和安全性问题都较为突出，其中低血
          率高于对照组，差异有统计学意义[RR＝1.55，95%CI                      糖、脂肪肝、血脂异常和长期疗效下降的风险最为显
                                                               [19]
         （1.20，2.01），P＝0.000 8]。亚组分析中，胰腺肝脏双激                 著 。而通过对老一代 GKAs 进行化学结构修饰后，新
          活剂组[RR＝1.44，95%CI（1.11，1.89），P＝0.007]和肝脏选          一代GKAs在临床试验中表现出了优秀的降糖能力和良
          择性激活剂组[RR＝2.26，95%CI（1.02，5.03），P＝0.05]            好的安全性。疗效方面，本次Meta分析的亚组分析结果
          的低血糖发生率也要高于对照组，差异有统计学意义。                           显示，低剂量 GKAs 并未发现能显著降低患者 HbA1c 和
                                                             FBG 水平，中剂量也未能大幅度降低患者的 FBG 值，说
                                                             明GKAs改善血糖相关指标的能力与其剂量呈正相关。
                                                             此外，GKAs 低、中、高 3 个剂量均能显著降低 2 h-PFG
                                                             值，并未发现不同剂量组之间存在效果差异，从侧面反
                                                             映GKAs降低2 h-PFG的能力更强。造成这一结果的原
                                                             因可能是    [5，20] ：虽然 GK 分布于胰腺和肝脏，但其 99% 分
                                                             布于肝脏，在肝脏的表达更强。肝脏 GK 作为催化肝糖
                                                             原合成的关键酶，被激活后使肝糖原存量提高，加上胰
                                                             腺 GK 激活后可抑制胰高血糖素分泌，从而通过多重作
                                                             用机制抑制糖尿病所致的餐后血糖升高。
                                                                 安全性方面，本研究纳入的 7 种 GKAs 总体低血糖
            图6 两组低血糖发生率比较的Meta分析森林图                          发生率要比对照组高，亚组分析结果显示肝脏选择性
          2.5 发表偏倚分析                                         GKAs和胰腺肝脏双激活GKAs的低血糖发生率均比对
              以低血糖发生率为指标绘制倒漏斗图进行发表偏                          照组高。胰腺肝脏双激活GKAs可激活胰腺、肝脏等多
          倚分析，结果各研究散落分布、对称性较好，表明纳入文                          脏器 GK，而肝脏选择性 GKAs 通过在药物结构中引入
          献的发表偏倚风险较低，结果见图 7。由于其他指标纳                          羧基以避免药物进入胰腺，仅激活肝脏GK，不触发葡萄
          入的研究少于9篇，所以没有对其他指标的发表偏倚进                           糖刺激的促胰岛素释放，避免因胰岛素水平上升而上调
                                                             肝脏的 GK 表达，理论上能降低低血糖发生率 。但本
                                                                                                     [21]
          行评价。
                                                             次 Meta 分析结果并未发现肝脏选择性 GKAs 在低血糖
                    0
                                                             发生率方面具有优势。GKAs 相关动力学研究表明，当
                    0.5                                      GKAs与底物亲和力α值（底物浓度的变化倍数）控制在
                  （ log[RR] ）  1                             0.04～0.1 之间，稳定酶最大结合速率 β 值（最高酶催化

                  SE                                         速率的变化倍数）在 0.8～1.8 之间时，低血糖发生率较
                    1.5                                      低 。最新的一项Ⅲ期临床试验显示，胰腺肝脏双激活
                                                               [22]
                                                             dorzagliatin单药长期治疗并未增加低血糖发生率，展现
                    2
                    0.002                     0.1             1             10                       500  [23]
                                    RR                       出良好的安全性 。Meta 分析与临床试验结果表明，
                      Subgroups                              GKAs 的安全性是由多种因素决定的，如药物选择作用
                      胰腺肝脏双激活剂  肝脏选择性激活剂
               图7 低血糖发生率的发表偏倚分析漏斗图                           的靶器官、药物分子空间结构等。
                                                                 本研究尚存在一定局限性：（1）本研究的搜索语言
          3 讨论
                                                             仅限于英语和中文，纳入的人种以欧美和亚洲人群为
              GKAs 是近些年降糖药研究领域的一大热点，作为                       主，但不同民族的基础代谢能力有所不同，可能对结果
          全新作用机制的药物，其有潜力成为继 SGLT2i 和胰高                       产生影响。（2）有2项研究采用的是单盲，这可能造成实
          糖素样肽 1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor      施偏倚。（3）每项研究的GKAs种类、剂量及治疗随访时
          agonists，GLP-1RA）之后用于 T2DM 治疗的一类新药。                间存在差异，合并结果对结论可靠性存在干扰。（4）纳入
          目前我国在此领域的研发进度位于领先地位，国内公司                           的 8 篇研究为Ⅰ期或Ⅱ期临床试验，所涉及的 GKAs 实
          研发的多格列艾汀（dorzagliatin）正处于国家药品监督                    际疗效和安全性有待Ⅲ期临床及上市后表现验证。（5）
          管理局审核阶段，有望成为在中国首先上市的全球首创                           Meta分析合并的结果并不能完全代表单个GKAs，比如
                    [17]
          糖尿病新药 。本次 Meta 分析结果表明，GKAs 用于                      胰腺肝脏双激活 dorzagliatin 在Ⅲ期临床试验中的低血
          T2DM 的治疗，能显著降低患者的 HbA1c、FBG 和 2 h-                 糖发生率就极低 。
                                                                           [23]

          中国药房  2023年第34卷第1期                                                 China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 1    · 105 ·
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