Page 113 - 《中国药房》2023年1期

节葡萄糖的利用和糖原的合成，在胰岛B细胞调控胰岛 化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）降低幅度、
[5]
素的分泌速率 。研究发现 T2DM 患者存在 GK 功能和 空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）降低幅度、餐后 2
[6]
表达受损的情况 ，而模拟激活GK可使肝脏葡萄糖代谢 h 血糖（2 h-PFG）降低幅度；（4）安全性结局指标——低
[7]
紊乱的状态得到改善 。葡萄糖激酶激活剂（glucoki‐ 血糖发生率。2 名研究者交叉核对结果，如出现意见不
nase activators，GKAs）借鉴了这种思路，通过增强GK活 统一，与第3位研究者商议后裁定。
性，刺激胰岛素分泌及促进肝脏对葡萄糖的利用而发挥 1.4 质量评价
降糖作用。然而随着对 GKAs 的深入了解，部分 GKAs 采用 Cochrane 手册推荐的 RCT 偏倚风险评价工具
存在的疗效及安全性问题逐渐暴露出来，多款进入到临 进行质量评价。评价内容包括：是否随机分配、是否分
床试验阶段的 GKAs 最终被放弃。总体而言，GKAs 是 配隐藏、是否采用盲法、结果数据是否完整、有无选择性
一类极具前景的降糖新药，考虑到至今仍未有具体品种 报告研究结果、其他偏倚。对每项内容作出“低风险”
上市，故通过分析上市前的临床试验来评价GKAs的疗 “高风险”“不确定”的判断。
效和安全性尤为重要。基于此，本文检索相关随机对照 1.5 统计学方法
试验（randomized controlled trial，RCT）进行 Meta 分析， 采用 RevMan 5.4 软件进行 Meta 分析。采用 I 检验
2
2
为GKAs的研发与临床应用提供循证依据。 进行异质性分析，对异质性小的研究（P＞0.1，I ≤50%）
1 资料与方法 采用固定效应模型进行 Meta 分析；异质性较大的研究
2
1.1 检索策略 （P≤0.1，I ＞50%）先通过亚组分析探究异质性来源，若
计 算 机 检 索 PubMed、Cochrane Library、Web of 异质性对结果无实质性影响，则采用随机效应模型进行
Science、Embase、中国知网，检索时限均为建库至 2022 Meta 分析。连续型变量采用均数差（mean difference，
年3月。采取主题词和自由词结合的方式，中文检索词 MD），二分类变量采用比值比（risk ratio，RR）表示合并
为“葡萄糖激酶激活剂”“2 型糖尿病”；英文检索词为 效应量；区间估计采用 95% 置信区间（confidence inter‐
“glucokinase activators”“GKAs”“diabetes type 2”“diabetes val，CI）。检验水准α＝0.05。
mellitus type 2”“type 2 diabetes”。 2 结果
1.2 纳入与排除标准 2.1 文献筛选结果
本研究的纳入标准如下：（1）研究对象为≥18 岁的 根据检索策略共获得文献205篇，包括12篇中文文
T2DM 患者；（2）研究设计为 RCT；（3）试验组患者口服 献、193 篇英文文献；剔除重复文献后剩余 121 篇；阅读
GKAs，对照组患者口服安慰剂或其他降糖药；（4）公开 题名和摘要后剩余29篇；阅读全文排除不符合上述纳入
发表的英文和中文研究。本研究的排除标准如下：（1） 标准的文献 20 篇，最终纳入文献 9 篇 [8―16] ，合计 2 150 例
合并妊娠、心血管疾病、严重肝肾功能损伤等其他并发 患者。
症的 T2DM 患者；（2）未报告结局指标的研究；（3）无法 2.2 纳入研究的基本特征
获取全文的研究；（4）试验方案存在缺陷、质量较低的 纳入的9项研究均为RCT，3项在中国进行 [10，15―16] ，1
[9]
研究。 项在日本进行 ，其余在美国和欧洲进行 [8，11―14] 。样本量
1.3 文献筛选与资料提取 最高为587人，最低为24人，疗程1～24周不等。共纳入7
由 2 名独立研究者检索文献并进行筛选，排除不相 种GKAs，对照组均设有安慰剂，其他文献特征见表1。
关文献，剩余文献阅读全文并进一步排除不符合纳入标 2.3 纳入研究的质量评价结果
准的文献。筛选完成后由2名研究者独立提取资料，提 偏倚风险质量评估结果如图1、图2所示。9项研究
取资料包括：（1）纳入研究的基本信息——包括第一作 的随机化方法及分配隐藏描述较为清楚，2 项研究为单
者、发表时间、纳入样本量、纳入患者的基线特征等；（2） 盲 [12，15] ，其他均为双盲，数据资料均较为完整，无选择性
试验组和对照组的干预措施；（3）疗效结局指标——糖 报告结果，其他偏倚来源未知。
表1 纳入文献的基本特征
例数 GKAs给药情况
第一作者及发表年份 平均年龄/岁 平均病程/年 平均HbA 1c/% 疗程/周 临床阶段 结局指标
对照组 试验组 名称 剂量及给药频次
Amin 2015 [8] 118 345 55.5 6.9 7.9 PF-04937319 10、50、100 mg，qd 12 2 ①②④
Kiyosue 2013 [9] 55 169 56.0 6.1 8.6 AZD1656 10～80、20～140、 40～200 mg，qd 16 2 ①②④
Liu 2021 [10] 15 46 50.5 2.0 未报道 PB-201 50、100 mg，bid或早 100 mg+晚50 mg 1 1 ②③④
Meininger 2011 [11] 115 472 56 12 9 MK-0941 10、20、30、40 mg，tid 14 未报道 ①②③④
Morrow 2012 [12] 8 24 53.7 未报道 7.2 AZD1656 7、20、40、80 mg，bid 1 1 ④
Vella 2019 [13] 48 92 55.1 7.9 8.0 TTP399 400、800 mg，qd 24 2b ④
Wilding 2013 [14] 88 276 56.7 6.1 8.3 AZD1656 20、40、10～140、 20～200 mg，qd 16 2 ①②④
Zheng 2020 [15] 6 18 51.5 1.4 8.5 globalagliatin 20～120、80～320 mg，qd 4 1b ①②④
Zhu 2018 [16] 53 202 55.8 3.2 8.4 dorzagliatin 75、100 mg，qd或50、75 mg，bid 16 2 ①②③④
①：HbA 1c降低幅度；②：FBG降低幅度；③：2 h-PFG降低幅度；④低血糖发生率

中国药房 2023年第34卷第1期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 1 · 103 ·