Page 48 - 《中国药房》2022年21期

度；第二，药物具有较高的血浆蛋白结合率 。CLT难溶
[22]
于水，能溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿等有机溶剂，且
与白蛋白结合率高（血浆蛋白结合率大于 80%） [23―24] ，提 [ 3 ] KANNAIYAN R，SHANMUGAM M K，SETHI G. Mo‐
TM
示其适合采用 Nab 制备成载药白蛋白纳米粒，并能获
得较高的包封率。此外，白蛋白具有独特的疏水袋状结
[22]
构 ，可通过疏水作用与 CLT 结合，这也为制备高包封
率的载药纳米粒创造了有利条件。CLT 的水难溶性和
较强的血浆蛋白结合率、白蛋白独特的空间结构以及超
声法制备技术的优势，是本研究制备得到较高包封率
CLT-AN的主要原因。
粒径是影响纳米粒在关节部位蓄积的最重要因素
之一：粒径过大的纳米粒无法穿过血管内皮细胞间隙进
入关节腔；粒径过小的纳米载体虽能穿过内皮层，但是
也很容易重新回到血液中而无法实现大量蓄积；而粒径
100 nm左右的纳米粒既能穿过血管内皮细胞间隙，又能
[25]
在关节腔内大量蓄积滞留 。因此，本研究首先通过单
因素实验筛选最优处方工艺，希望得到粒径在100 nm左
右且稳定性好的CLT-AN。前期实验结果显示，投药量、
大豆油用量和超声功率对纳米粒的粒径和稳定性有很
大影响：（1）投药量过多，药物在有机相中难以溶解完
全，容易造成CLT-AN粒径增大、稳定性差以及药物泄露
等问题。（2）大豆油在水相中分散较慢，不具有挥发性，
白蛋白可以逐渐在油滴周围交联形成包衣，使溶解在油
相中的 CLT 不易向水相扩散，有助于形成 CLT-AN。当
大豆油用量较少时，所形成的油滴不足以承载处方中所
有 CLT，易导致纳米体系粒径较大、稳定性差。（3）超声
法制备纳米粒是通过超声波产生的外加能量使体系中
的粒子分散成型，若超声功率太低则不能使纳米粒分散
成小粒径粒子，随着超声功率的增大，纳米粒粒径随之
减小、稳定性随之增加。最终，本研究通过筛选出的最佳处
方工艺制得了粒径约100 nm、表面电荷约－18 mV的均
一、稳定且包封率高的CLT-AN。此外，本研究通过建立
AIA大鼠模型对CLT-AN的药效进行了评价，结果显示，
与 PBS 和游离 CLT 相比，CLT-AN 可以显著遏制 AIA 模
型大鼠的关节肿胀，降低其血清中炎症因子（TNF-α、
IL-1β）的水平，同时显著改善其关节组织的病理状况。
综上所述，本研究通过单因素实验优选出了 CLT-
AN 的最佳处方工艺，按最佳工艺制备的 CLT-AN 的粒
径、PDI适宜，稳定性良好，具有显著的缓释特征，且具有
较好的抗 RA 作用。后续，笔者将对 CLT-AN 的体内分
布、体内安全性等进行全面研究，为其进一步的开发应
用提供更完整的实验数据。
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中国药房 2022年第33卷第21期