Page 98 - 《中国药房》2022年18期

模型，使用 NONMEM 法估算得多西他赛 CL 的群体典 PPK 主要基于模型的方法来研究药物与机体的相互作
型值为37.82 L/h。 用，可定量分析特定群体中血药浓度的影响因素，并能
2.6 模型的验证结果 够利用散在临床数据将影响药物药动学行为的各种因
由表 2 可知，Bootstrap 法所获参数与原模型参数接 素纳入考量，研究患者各参数的变异情况，以动态调整
近。通过所建最终模型计算得到个体预测值、群体预测 药物的剂量，从而实现个体化治疗 [21－22] 。NONMEM 法
值，并绘制 DV-IPRED 拟合优度图（图 2）、DV-PRED 拟 是 PPK 研究的主流方法，能区别药动学参数的变异来
合优度图（图 3）和 CWRES-PRED 诊断图（图 4）。由图 源，可统一考察多个固定效应和随机效应，求得 PPK 参
2、图3可知，预测值均匀地分布在对角线的两侧；由图4 数；同时，其可通过反馈血药浓度来估算个体药动学参
[15]
可知，多数圆点集中在－2～2，提示拟合效果较好 。 数，从而指导临床个体化给药。随着药动学及计算机技
上述模型验证结果表明，所建模型稳定、可靠，且预测效 术的迅速发展，PPK 已被广泛地用于临床治疗，成为个
果较好。 体化给药方案优化、治疗药物监测以及新药临床评价的
[23]
重要手段 。考虑到CL是反映药物代谢特征的重要药
1 800
1 600 动学参数，本研究通过 NONMEM 法成功建立了多西他
1 400 赛的PPK模型，该模型充分描述了该药在本地区肿瘤患
1 200
（ ng/mL ） 1 000 者群体中的药动学行为，并估算出多西他赛的 CL 群体
[11]
[24]
DV/ 800 典型值为 37.82 L/h，与 Bruno 等 、Engels 等 的研究结
600 果接近。
400
有研究显示，多西他赛的代谢受患者年龄和肝肾功
200
能的影响，药动学参数的差异与患者肝肾功能的受损程
300 800 1 300 1 800
IPRED/（ng/mL） 度有着直接的关系，患者ALT、TBIL水平升高可降低多
[25]
图2 DV-IPRED拟合优度图 西他赛的CL，从而引发严重的不良反应 。而本研究建
1 800 立的 PPK 模型显示，患者年龄、性别等固定效应因素对
多西他赛的CL均无显著影响，而Scr、TBIL水平与多西
1 300 他赛的 CL 显著相关。相关研究表明，较高的 TBIL 和
（ ng/mL ） 800 Scr水平可导致药物代谢减慢、CL降低、AUC增大、不良

DV/ 反应发生率升高 [12，25] ，本文结果与之基本一致。此外，有
300
研究指出，多西他赛主要在肝脏内经细胞色素P450（cy‐
300 800 1 300 1 800 tochrome P450，CYP）酶亚型3A4（CYP3A4）的作用与靶
IPRED/（ng/mL）
图3 DV-PRED拟合优度图 蛋白结合，70% 以上的药物转化为无活性的代谢产物，
通过胆汁和肠道中的 P-糖蛋白转运后以粪便的形式排
3
出体外，另有 10% 从尿液中排出，仅有少数以原型排
2
[26]
1 出 ；有文献证实，肝功能受损者多西他赛的CL低于肝
CWRES －1 0 功能正常者，导致这种差异的原因可能与肝脏 CYP3A4
[27]
代谢酶活性有关 。上述研究结果提示，临床使用多西
－2
他赛时需考虑患者的肝肾功能。
－3
综上所述，本研究成功建立了针对本地区肿瘤患者
－4
300 800 1 300 1 800 的多西他赛 PPK 模型，该模型稳定，可较好地反映多西
PRED/（ng/mL） 他赛在肿瘤患者中的 PPK 特征；同时，本研究结合影响
图4 CWRES-PRED诊断图
多西他赛体内消除的主要因素（Scr、TBIL）初步估算出
3 讨论 多西他赛 CL 群体典型值为 37.82 L/h，为临床个体化给
目前，国内多家医院开展了多西他赛血药浓度监 药方案的制订和优化提供了参考。但本研究存在以下
测，并利用AUC来评估药物的疗效和安全性，但实践结 不足：首先，本研究仅探讨了 TBIL 和 Scr 对多西他赛药
果显示，在相同的给药剂量下，不同患者体内多西他赛 动学参数的影响，加之这2个指标与疗效、安全性的具体
AUC 的个体差异可达 7 倍，CL 的个体差异可达 10 机制及临床意义尚未阐明，故仍需进一步研究。其次，
倍 [16－18] ，这使得该药对不同患者的疗效或毒副作用差异 本研究为回顾性研究，并未对符合入组条件的患者进行
巨大。血药浓度监测能够反映多西他赛暴露的个体差 肝药酶基因多态性检测，因此无法直接证实肝药酶基因
[19]
异 ，且这种个体差异除与疗效和安全性有关外，可能 多态性的影响。最后，由于本研究的样本量较小、采血
还与部分药动学参数有关，尤其是 AUC 和 CL [19－20] 。 点有限，因此需要进一步扩大样本量进行多中心研究，

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