Page 96 - 《中国药房》2022年18期
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并用以指导乳腺癌患者的临床治疗；同时临床实践显                             1.3 PPK模型建立
          示，与基于BSA的用药剂量相比，以AUC指导多西他赛                              采用 NONMEM 7.5 软件以非线性混合效应模型
          个体化用药的剂量偏差更小，患者毒性反应的发生风险                           （nonlinear mixed effect model，NONMEM）法构建多西
          更低  [4－5] 。然而，当学者们试图将这些 PPK 模型外推到                   他赛的PPK模型，使用R语言V3.4软件进行数据的统计
          其他地区肿瘤患者群体时，模型的可预测性往往不清                             分析。
          楚，故有必要建立一种适宜于本地区肿瘤患者的PPK模                           1.3.1  已有 PPK 模型验证       根据已报道的多西他赛
          型。基于此，本研究通过收集我院肿瘤患者应用多西他                            PPK模型   [10－14] ，选择模型中的协变量（“1.1”项下年龄、身
          赛后的血药浓度数据（我院为省级肿瘤专科医院，样本                            高等指标），对我院患者的数据进行模型验证。
          数据具有地方代表性），建立该药的PPK模型，估算其清                          1.3.2  结构模型构建       选取我院接受多西他赛化疗的
          除率（clea-rance，CL）和表观分布容积（apparent distribu‐         患者的血药浓度数据，参考相关文献以三室模型为基础
          tion volume，Vd ）等参数，初步探讨多西他赛血药浓度的                   建模  [10－11] 。
          影响因素，为临床个体化用药提供依据。                                  1.3.3  固定效应模型构建         汇总患者年龄、体质量、身
          1 资料与方法                                             高、BSA、KPS、TP、ALB、TBIL、AST、ALT、碱性磷酸酯
                                                                                                   [14]
          1.1 纳入与排除标准                                         酶、乳酸脱氢酶、Scr 等指标，参照张国伟等 建立的模
              本方案经我院医学伦理委员会审核通过，批件号为                          型，采用“向前纳入、向后剔除”法筛选对CL有一定影响
          PJ-KY2022-010。本研究纳入标准包括：（1）经病理学检                    的协变量：在向前纳入的过程中，于加入某一固定效应
          查确诊为恶性肿瘤且接受含多西他赛的3周化疗方案治                            因 素 后 计 算 其 目 标 函 数 值（objective function value，
          疗；（2）预期生存期＞6 个月；（3）卡氏评分（Karnofsky                   OFV）和目标函数变化值（ΔOFV，即前一模型OFV与后
          performance scale，KPS）＞70 分；（4）化疗前血常规检查             一模型OFA的差值），若ΔOFV（以绝对值判断，下同）＞
          正常；（5）化疗前丙氨酸转氨酶（alanine aminotransfe-               3.84（P＜0.05），则 将 该 因 素 加 入 模 型 ；在 纳 入 所 有
          rase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，       ΔOFV＞3.84 的指标后，采用向后剔除法逐一剔除纳入
          AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、血清肌酐（serum          的指标，若 ΔOFV＞6.64（P＜0.01）时，认为对应因素有
          creatinine，Scr）均不高于 3 倍正常值上限；（6）无明显影                显著意义，予以保留，反之则剔除，获得最终回归模型。
          响多西他赛体内药动学行为的联合用药（如环孢素、特                            1.3.4  随机效应模型构建         采用加和型模型、比例型模
          非那定等）。排除标准包括：（1）合并相关指标明显异常                          型、指数型模型，对个体间变异和个体内变异进行建模，
          且控制不佳的心血管疾病患者；（2）妊娠期和哺乳期妇                           以赤池信息量准则（Akaike information criterion，AIC）值
                                                                                                       [15]
          女；（3）有明显多西他赛化疗禁忌证或因不能耐受而终                           最小的原则，选择拟合效果较好的随机效应模型 。
          止化疗者。                                               1.3.5  模型验证     采用 Bootstrap 法进行最终模型的验
              回顾性分析我院 2019 年 6 月－2021 年 12 月收治的               证，从原始数据集中重复随机抽样，生成一个重采样样
          符合上述标准的肿瘤患者的临床资料，收集其年龄、身                            本，该样本与原始样本大小一致。本研究生成了1 000个
          高、体质量、BSA、KPS、性别和化疗前 AST、ALT、TBIL、                  重采样样本，且最终模型与 1 000 个重采样样本重复拟
          总蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、碱性           合。将最终模型估计的参数预测值及 95% 置信区间与
          磷酸酯酶、乳酸脱氢酶、Scr水平等指标。                                从 Bootstrap 法获得的参数中位值及 95% 置信区间进行
          1.2  多西他赛给药方案与血药浓度测定                                比较，同时将实测值作为因变量，绘制因变量-群体预测
          1.2.1  给药方案      参照原发肿瘤的相关治疗指南推                     值（dependent variable-predicted value，DV-PRED）、因变
          荐 [6―9] ，所有患者均接受以多西他赛为主的 3 周化疗方                     量-个体预测值（dependent variable-individual predicted
          案。多西他赛注射液（江苏奥赛康药业股份有限公司，                            value，DV-IPRED）拟合优度图和条件加权残差-预测值
          国药准字 H20064301，规格 0.5 mL∶20 mg）剂量为 60～             （conditional  weighted  residuals-predicted  values，
                                                                                                [15]
                 2
          75 mg/m ，静脉滴注1 h，每3周重复1次。                           CWRES-PRED）诊断图，以评估预测偏差 。
          1.2.2  多西他赛血药浓度检测及数据收集                 汇总患者         2 结果
          使用多西他赛的具体剂量、滴注开始时间和结束时间等                            2.1 一般资料
          信息。患者外周血（2 mL）样品分别采集于多西他赛静                              本研究共纳入我院132例肿瘤患者化疗期间的264
          脉滴注结束前 10 min 和滴注结束后 60 min，经抗凝、离                   个血药浓度实测值。132 例患者中，肺恶性肿瘤有 16
          心后分离上层血浆，采用免疫比浊法以CS-600B型全自                         例，乳腺恶性肿瘤有31例，胃恶性肿瘤有8例，鼻咽恶性
          动生化仪、My Docetaxel 多西他赛测定试剂盒（均购自                     肿瘤有11例，贲门恶性肿瘤有13例，食管恶性肿瘤有28
          江苏长星医疗科技有限公司）测定患者的多西他赛血药                            例，宫颈及卵巢恶性肿瘤有21例，其他肿瘤有4例。132
          浓度。收集患者的血药浓度数据，用于后续研究。                              例患者的基本资料见表1。


          ·2262·   China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18                                 中国药房    2022年第33卷第18期
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