Page 103 - 《中国药房》2022年18期
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件下放置的稳定性较好。将大黄酸和内标贮备溶液（质                           对数血药浓度-时间曲线末端直线部分的斜率求得）。
          量浓度均为 1.0 mg/mL）在室温白光下放置 24 h 或冷藏                  24名受试者餐后口服受试制剂和参比制剂50 mg后，大
         （2～8 ℃）保存47 d，测得各溶液实测质量浓度与理论质                       黄酸的平均血药浓度-时间曲线见图2，主要药动学参数
          量浓度的RE均在±10.0%以内，提示各贮备溶液在上述                        见表3。
          条件下放置的稳定性较好。                                               4 800                       参比制剂
                                                                     4 200
          2.12 两种制剂生物等效性评价                                           3 600                       受试制剂
          2.12.1  研究对象     本研究方案经苏州大学附属第二医                          （ ng/mL ）  3 000
                                                                     2 400
          院医学伦理委员会审核批准[伦理批件号为（2014）伦审                               c/  1 800
          第（22）号]。受试者入选标准包括：＞18周岁，体质量指                               1 200
                                                                      600
                                  2
          数（BMI）为 19.0～26.0 kg/m ，试验前 14 d 病史、生命体                      0
                                                                        0  2  4  6  8  10  12  14  16  18  20  22  24
          征、体格检查，实验室检查及筛选期其他相关检查均正                                                     t/h
          常或未见有临床意义的异常。排除标准包括：过敏体质                           图2 受试者餐后口服受试制剂和参比制剂50 mg后大
          或有药物、食物过敏史者；筛选前12个月内有嗜烟（每天                              黄酸的平均血药浓度-时间曲线（n＝24）
          吸烟数量≥5 支）史者；筛选前 12 个月内有药物滥用史                       表3 受试者餐后口服受试制剂和参比制剂50 mg后大
          或成瘾性物质检测阳性者；筛选前3个月内接受过手术                                黄酸的主要药动学参数（x±s，n＝24）
                                                                                                 a
         （特别是会影响药物吸收、分布、代谢、排泄的手术）或者                           制剂   AUC 0－24 h/（ng·h/mL） AUC 0－∞/（ng·h/mL） c max/（ng/mL）  t max /h  t 1/2/h
                                                              受试制剂   25 764±6 134  26 679±6 409  3 517±1 121  3.50（0.67，12.00）  4.26±1.12
          计划在试验期间进行手术者；筛选前 14 d 内有处方药、                        参比制剂   24 316±5 856  25 170±6 415  3 225±755  4.00（1.50，7.00）  4.19±1.05
          非处方药、中草药、保健品服用史者。按上述标准，本研                             a：t max以“中位数（最小值，最大值）”表示
          究最终纳入健康受试者 24 名。所有受试者均签署知情                             本研究对受试者餐后状态下的主要药动学参数
          同意书，年龄为（24±3）岁，身高为（1.70±0.06）m，体质                 （cmax、AUC0－24 h、AUC0－∞ ）进行自然对数转换，然后以多因
          量为（61.9±6.9）kg，BMI符合上述标准。                          素方差分析进行显著性检验，用双向单侧 t 检验及 90%
          2.12.2  试验设计     本研究采用随机、开放、双周期交叉                  置信区间来评价受试制剂与参比制剂的生物等效性。
          试验设计：将24名受试者随机分成2组（每组12名），禁                        若经对数转换后受试制剂和参比制剂 cmax、AUC0－24 h、
          食过夜 10 h 后，于每周期试验首日早晨进食标准餐 30                      AUC0－∞ 几何均值比的 90% 置信区间落在接受范围
          min后，分别口服受试制剂或参比制剂50 mg（用温开水                      （80.00%～125.00%）之内，则表示两制剂生物等效 。对
                                                                                                        [5]
          240 mL 送服）。受试者两周期服药顺序由随机结果决                        tmax进行配对秩和检验。采用DAS 3.2.9软件进行上述统
          定，清洗期为1周。分别于服药前以及服药后20、40 min                      计分析，检验水准α＝0.05。
          和 1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10、12、15、    方差分析模型中，以序列、药物、周期为固定效应，
          24 h 时于肘静脉取血 3 mL，置于肝素钠采血管中，于                      受试者（序列）为随机效应，计算主要药动学参数几何均
          4 ℃下以 2 304×g 离心 5 min，分离上层血浆，将血浆分                 值比（受试制剂/参比制剂）的 90% 置信区间。结果显
          成2份（1份用于检测，1份用于备份），于－20 ℃下冻存。                      示，两制剂 cmax、AUC0－24 h、AUC0－∞几何均值比的 90% 置
          本研究所用标准餐食谱符合餐后生物等效性研究设计                            信 区 间 分 别 为 100.8%～113.9%、103.1%～109.4%、
                                  [6]
          中对高脂高热量食谱的要求 。                                     103.2%～109.9%，相对生物利用度（受试制剂与参比制
          2.12.3  生物等效性评价        24名受试者均完成试验。取               剂 AUC0－24 h之比）为（106.6±8.9）%。由此可判定，在餐
          其冻存的血浆样品，按“2.4”项下方法处理后，再按“2.1”                     后状态下，两制剂生物等效。此外，受试制剂的tmax与参
          项下条件进样分析，记录峰面积，以随行标准曲线计算                           比制剂比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
          血浆样品中大黄酸的质量浓度。结果显示，受试者血浆                               在试验过程中，所有受试者均未见明显不良事件发
          样品中大黄酸的质量浓度为35～7 305 ng/mL，均在线性                    生。相关检测结果显示，24 名受试者血常规、尿常规等
          范围内。采用 DAS 3.2.9 软件绘制平均血药浓度-时间                     检测值异常发生率低，且异常并无临床意义；同时，未见
          曲线并计算主要药动学参数。药动学参数包括血药浓                            有临床意义的心电图变化，其收缩压、舒张压、脉搏、体
          度-时间曲线下面积（AUC0－24 h、AUC0－∞）、峰浓度（cmax ）、            温均在正常范围内波动。
          达峰时间（tmax ）、半衰期（t1/2 ）。其中，cmax和tmax均以实测值           3 讨论
          表示；AUC0－24 h用梯形法计算；AUC0－∞和 t1/2分别按下式                   血浆中大黄酸浓度的测定方法包括高效液相色谱-
          计算：AUC0－∞＝AUC0－24 h+ct/λz，t1/2＝0.693/λz （式中，ct为    紫 外 光 谱（HPLC-UV）法     [7―8]  和 HPLC-MS/MS 法 [4，9－10] 。
          最后1个时间点的血药浓度；λz为末端消除速率常数，以                         近年来，血浆大黄酸浓度的测定以灵敏度更高、专属性


          中国药房    2022年第33卷第18期                                            China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18  ·2269·
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