Page 97 - 《中国药房》2022年18期

表1 132例患者的基本资料 表2 模型的筛选流程
指标 中位值（最小值～最大值） 指标 中位值（最小值～最大值） 模型编号 模型信息 ΔOFV P
年龄/岁 55.5（34.0～80.0） TBIL/（μmol/L） 10.3（4.4～25.7） 1 基础模型 0
体质量/kg 62.1（40.0～88.0） AST/（U/L） 19（11～61） 2 模型1+肝损伤对CL的影响 0.39 ＞0.05
身高/m 1.63（1.46～1.73） ALT/（U/L） 17.5（6.0～82.0） 3 模型1+性别对CL的影响 －0.25 ＞0.05
BSA/m 2 1.68（1.38～2.41） 碱性磷酸酯酶/（U/L） 76（32～202） 4 模型1+年龄对CL的影响 －0.01 ＞0.05
KPS/分 85（70～100） 乳酸脱氢酶/（U/L） 176.5（92.0～477.0） 5 模型1+BSA对CL的影响 0.83 ＞0.05
TP/（g/L） 61.95（41.50～82.70） Scr/（μmol/L） 63（40～153） 6 模型1+Scr对CL的影响 6.90 ＜0.05
ALB/（g/L） 36.6（25.4～48.8） 7 模型1+TP对CL的影响 0.89 ＞0.05
8 模型1+体质量对CL的影响 0.11 ＞0.05
2.2 已报道模型的模拟结果
9 模型1+TBIL对CL的影响 7.97 ＜0.05
[14]
[12]
使用 Onoue 等 和张国伟等 建立的模型（下文简 10 模型6+TBIL对CL的影响 8.61 ＜0.05
称模型 1、模型 2）对我院肿瘤患者多西他赛血药浓度监 11 模型10－Scr对CL的影响 －8.24 ＜0.01
12 模型10－TBIL对CL的影响 －7.43 ＜0.01
测数据进行预测，并将预测值与实测值进行比较[即以
模型个体预测值为横坐标、因变量（实测值）为纵坐标绘 式中，CLi为个体清除率；CL’为清除率的群体典型
2
制 DV-IPRED 拟合优度图]，结果见图 1（图中，位于对角 值；ηCLi是均值为0、方差为ω 的个体间变异；Cob为实测
线上的圆点表示预测值与实测值相同，下同）。由图1可 值；Cp为某实测值对应的预测值，εij是均数为 0、方差为
2
知，所建模型的预测值与实测值差距较大，可能与受试 σ 的个体内变异。
各参数的预测结果见表3。Bootstrap分析的结果与
患者不同种族或地区有关。可见，模型1、模型2无法用
[15]
所建模型的模拟结果接近，说明模型较为稳定、可靠 ；
于预估本地区肿瘤患者多西他赛的临床剂量。
最终估算得多西他赛的 V 为 7.38 L，CL 群体典型值为
1 800
37.82 L/h。
表3 多西他赛最终模型 PPK 参数预测值及 Bootstrap
1 300 分析结果
（ ng/mL ） 800 NONMEM法 Bootstrap法

DV/ 参数 预测值 变异度/% 95%置信区间 中位值 变异度/% 95%置信区间
CL/（L/h） 37.82 10.19 30.23，45.41 38.39 11.94 35.47，50.11
300
Scr/（μmol/L） 0.44 38.48 0.11，0.78 0.44 42.18 0.07，0.78
TBIL/（μmol/L） －0.63 22.23 －0.91，0.35 －0.64 22.02 －0.90，0.37
0 1 000 2 000
IPRED/（ng/mL） CL 2/（L/h） 12.63 16.46 8.53，16.72 12.73 410.17 9.72，53.77
A.模型1 CL 3/（L/h） 30.30 17.54 19.83，40.77 24.67 34.46 7.60，29.88
V/L 7.38 23.63 3.95，10.81 7.38 0 7.38，7.38
1 800
V 2/L 5.61 28.64 2.44，8.77 6.19 12.58 4.98，7.26
V 3/L 911.97 15.30 637.21，1 186.74 859.95 11.28 696.21，1 040.64
1 300
（ ng/mL ） 800 个体间变异/% 0.02 18.04 0.01，0.02 0.03 4.38 0.02，0.03
ω CL
DV/ ω CL2 2.81 9.79 2.27，3.35 3.47 5.37 3.11，3.84
300 ω CL3 1.40 18.45 0.89，1.90 2.18 5.33 1.95，2.41
1.12 4.93 1.01，1.22 1.30 12.37 0.98，1.61
ω V
0 500 1 000 1 500 2 000 0.09 32.67 0.03，0.15 0.13 6.65 0.11，0.15
ω V2
IPRED/（ng/mL）
ω V3 0.38 7.99 0.32，0.44 0.30 6.38 0.26，0.33
B.模型2
个体内变异/%
图1 已报道模型的模拟结果 σ 0.35 8.18 0.30，0.41 0.34 11.23 0.29，0.41
2.3 固定效应模型的构建结果 CL：中央室清除率；Scr：患者Scr水平对CL的影响大小；TBIL：患
者TBIL水平对CL的影响大小；CL 2：浅周边室清除率；CL 3：深周边室清
采用“向前纳入、向后剔除”法考察对 CL 有一定影
除率；V：中央室分布容积；V 2：浅周边室分布容积；V 3：深周边室分布容
响的协变量，具体筛选流程见表 2。由表 2 可知，Scr、 积；ω CL：CL的随机效应；ω CL2：CL 2的随机效应；ω CL3：CL 3的随机效应；
TBIL对患者多西他赛的CL均有显著影响（P＜0.01），故 ω V：V的随机效应；ω V2：V 2的随机效应；ω V3：V 3的随机效应
将Scr、TBIL纳入最终模型。 2.5 最终模型的构建结果
2.4 随机效应模型的构建结果 采用“向前纳入、向后剔除”法得到 CL 的最终回归
本研究对个体间变异、个体内变异进行考察，结果 模型如下：
显示，个体间变异采用指数型模型、个体内变异采用比 CLj＝CL×（Scr/63） ×（TBIL/10.3） －0.63 ⋅⋅⋅ 公式（3）
0.44
例型模型的效果较好。随机效应模型如下： 式中，CLj为个体清除率，CL 为清除率的群体典型
ln（CLi ）＝ln（CL’）+ηCLi ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ 公式（1） 值；Scr 为患者 Scr 水平，TBIL 为患者 TBIL 水平，63 与
Cob=Cp×（1+εij ）⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ 公式（2） 10.3 分别为 Scr 和 TBIL 水平的中位值。根据上述最终

中国药房 2022年第33卷第18期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18 ·2263·