Page 94 - 《中国药房》2022年18期
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4 000                    40                           综上所述，本研究成功建立了测定伊马替尼及其代
                                                              谢物血浆蛋白结合率的方法；GIST 患者伊马替尼及其
            3 000                    30                       代谢物的血浆蛋白结合率与药物浓度呈负相关。
           （ ng/mL ）  2 000         （ ng/mL ）  20             参考文献
           质量浓度/                    质量浓度/                     [ 1 ]  HEINRICH M C，RANKIN C，BLANKE C D，et al. Cor‐

            1 000                    10                            relation of long-term results of imatinib in advanced gas‐
                                                                   trointestinal stromal tumors with next-generation sequen-
                                                                   cing results：analysis of phase 3 SWOG intergroup trial
              0                       0
                  伊马替尼 N-去甲基伊马替尼          伊马替尼 N-去甲基伊马替尼           S0033[J]. JAMA Oncol，2017，3（7）：944-952.
                       A.总浓度                  B.游离浓度          [ 2 ]  QIAN Y，SUN L N，LIU Y J，et al. Genetic polymor‐
          图2 患者血浆中伊马替尼及其代谢物的总浓度和游离                                 phisms and adverse events on unbound imatinib and its
               浓度                                                  active metabolite concentration in patients with gastroin‐
          3 讨论                                                     testinal stromal tumors[J]. Front Pharmacol，2019，10：854.
                                                              [ 3 ]  董馨蔚，蒋刚，马松涛，等. 二维液相色谱法同时测定人
              血浆蛋白结合率是药动学的重要参数，可以影响药
                             [9]
          物的作用时间和强度 ，已成为药学领域的研究热点之                                 血浆中伊马替尼及其代谢产物浓度的方法学研究[J]. 肿
                                                                   瘤预防与治疗，2021，34（10）：918-925.
          一。目前，测定体内药物游离浓度的方法主要有超滤                             [ 4 ]  LI H L，ZHANG D，CHENG X L，et al. A validated
                                    [10]
          法、超速离心法、平衡透析法 ，其中平衡透析法最常                                 2D-LC-UV method for simultaneous determination of
          用，具有操作简便、分析成本低、药物在设备上非特异性                                imatinib and N-desmethylimatinib in plasma and its
                      [11]
          吸附少等特点 。                                                 clinical application for therapeutic drug monitoring with
              本课题组前期考察了不同有机相（乙腈、甲醇）对色                              GIST patients[J]. Curr Pharm Anal，2022，18（1）：122-131.
          谱峰峰形和响应的影响，结果发现，两种试剂对色谱峰                            [ 5 ]  国家药典委员会.中华人民共和国药典：四部[S].2020年
          峰形和响应的影响相差无几，但乙腈的沉淀效果更佳，                                 版.北京：中国医药科技出版社，2020：466-472.
          故选择乙腈为有机相。同时还考察了不同水相[10                             [ 6 ]  RAHIMI KAKAVANDI N，ASADI T，JANNAT B，et al.
                                                                   Method development for determination of imatinib and its
          mmol/L乙酸铵溶液、10 mmol/L乙酸铵（含0.1%乙酸）溶
                                                                   major metabolite，N-desmethyl imatinib，in biological and
          液]的响应情况，结果发现，虽然以 10 mmol/L 乙酸铵溶                          environmental samples by SA-SHS-LPME and HPLC[J].
          液为水相时，可保持水相的稳定性和保留时间的重现
                                                                   Biomed Chromatogr，2021，35（7）：e5088.
          性，但加入 0.1% 乙酸后，可增强电离和质谱响应，提高                        [ 7 ]  ZHANG M H，LIU X X，CHEN Z Y，et al. Method deve-
          检测灵敏度，故选择乙腈-10 mmol/L 乙酸铵（含 0.1% 乙                       lopment and validation for simultaneous determination of
          酸）溶液为流动相。本课题组前期还发现，当流速为0.5                               six tyrosine kinase inhibitors and two active metabolites
          mL/min时，待测成分可获得合适的保留时间；并且样品                              in human plasma/serum using UPLC-MS/MS for thera‐
          的制备为简单的蛋白质沉淀过程，这有效避免了复杂的                                 peutic drug monitoring[J]. J Pharm Biomed Anal，2022，
          萃取过程；此外，等度洗脱程序为分析提供了稳定的基                                 211：114562.
          线和恒定的电离效率，实现了生物样本的高通量分析。                            [ 8 ]  STOLTE M，ALI W，JÄNIS J，et al. Paclitaxel，imatinib
                                                                   and 5-fluorouracil increase the unbound fraction of flu‐
          另有研究认为，同位素内标法能极大降低离子化效应，
                                                                   cloxacillin in vitro[J]. Antibiotics（Basel），2020，9（6）：
                    [12]
          准确率更高 ，因此本研究选择伊马替尼-d8为内标。
                                                                   E309.
              本研究结果显示，伊马替尼及其代谢物与ALB的蛋
                                                              [ 9 ]  DI L. An update on the importance of plasma protein bin-
          白结合率较高，且高浓度伊马替尼及其代谢物与 AGP、                               ding in drug discovery and development[J]. Expert Opin
          GLB 的血浆蛋白结合率显著高于低浓度，但与 ALB 的                             Drug Discov，2021，16（12）：1453-1465.
          蛋白结合率比较，差异无统计学意义。这提示伊马替尼                            [10]  WANAT K，BRZEZIŃSKA E，SOBAŃSKA A W. Aspects
          及其代谢物与ALB的结合可能属于饱和结合，此时若再                                of drug-protein binding and methods of analyzing the phe‐
          增加药物剂量，游离药物浓度会不成比例地增加，甚至                                 nomenon[J]. Curr Pharm Des，2018，24（25）：2974-2985.
          造成患者中毒，因此在临床使用过程中应引起重视，尤                            [11]  马智宇. 新剂型药物血浆中游离药物浓度研究方法概述
          其是患者在服用竞争同一蛋白位点的药物时，需严密监                                 [J]. 上海医药，2019，40（7）：74-77.
          测体内血药浓度的变化。伊马替尼及其代谢物与患者                             [12]  WOJNICZ A，COLOM-FERNÁNDEZ B，STEEGMANN
                                                                   J L，et al. Simultaneous determination of imatinib，dasa-
          血浆的蛋白结合率结果显示，伊马替尼及其代谢物的总
                                                                   tinib，and nilotinib by liquid chromatography-tandem
          浓度越大，其游离浓度越大，血浆蛋白结合率越低，这可                                mass spectrometry and its application to therapeutic drug
          能是由于伊马替尼及其代谢物与体内蛋白的结合接近
                                                                   monitoring[J]. Ther Drug Monit，2017，39（3）：252-262.
          饱和状态，随着药物浓度的增加，游离药物占给药量的                                          （收稿日期：2022-02-15 修回日期：2022-08-09）
          比例增大。                                                                                   （编辑：陈 宏）


          ·2260·   China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18                                 中国药房    2022年第33卷第18期
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