Page 95 - 《中国药房》2022年18期

恶性肿瘤患者多西他赛群体药动学模型的建立及验证 Δ

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王君萍 ，吴正宇 ，娄志霞 ，姚 媛 ，吴婷婷 ，胡宗涛 （1.中国科学院合肥肿瘤医院药学中心，合肥 230031；
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2.中国科学院合肥肿瘤医院腹部肿瘤中心，合肥 230031）
中图分类号 R979.1；R969.1 文献标志码 文章编号 1001-0408（2022）18-2261-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.18.17
摘 要 目的 建立多西他赛在恶性肿瘤患者中的群体药动学模型并进行验证。方法 回顾性收集我院2019年6月－2021年12
月收治的接受含多西他赛化疗方案治疗的恶性肿瘤患者的临床资料，结合其血药浓度检测结果，利用非线性混合效应模型法，以
三室模型为基础，采用“向前纳入、向后剔除”法筛选对清除率（CL）有影响的协变量（年龄、体质量、身高、体表面积、卡氏评分、总
蛋白、白蛋白、总胆红素、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、血清肌酐），建立多西他赛群体药动学模型，并进行拟合优度诊断、
Bootstrap内部验证。结果 共纳入132例恶性肿瘤患者化疗期间的264个血药浓度实测值。对多西他赛CL有显著影响的协变量
为血清肌酐、总胆红素（P＜0.01）；Bootstrap分析的结果（参数中位值及95%置信区间）与所建模型的预测结果接近；最终模型估算
出多西他赛CL的群体典型值为37.82 L/h。结论 成功建立了恶性肿瘤患者多西他赛的群体药动学模型，可用于临床个体化给药
方案的制订和优化。
关键词 多西他赛；血药浓度；群体药动学模型；恶性肿瘤

Establishment and validation of population pharmacokinetic model of docetaxel in malignant tumor
patients
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WANG Junping ，WU Zhengyu ，LOU Zhixia ，YAO Yuan ，WU Tingting ，HU Zongtao（1. Center of Pharmacy，
Hefei Cancer Hospital，Chinese Academy of Sciences，Hefei 230031，China；2. Abdominal Oncology Center，
Hefei Cancer Hospital，Chinese Academy of Sciences，Hefei 230031，China）
ABSTRACT OBJECTIVE To establish and validate a population pharmacokinetic model of docetaxel in malignant tumor
patients. METHODS The clinical data of malignant tumor patients treated with chemotherapy regimen containing docetaxel in our
hospital from June 2019 to December 2021 were retrospectively collected. According to the results of blood concentration detection，
based on the three-compartment model the nonlinear mixed effect model（NONMEM）was used；covariates（age，weight，height，
body surface area，Karnofsky performance scale，total protein，albumin，total bilirubin，aspartate aminotransferase，alanine
aminotransferase and serum creatinine）affecting clearance（CL）were screened by“forward inclusion and backward exclusion”；
the population pharmacokinetic model of docetaxel was established. The model was tested for goodness-of-fit diagnosis and internal
validation by Bootstrap. RESULTS A total of 264 measured blood concentrations of 132 patients with malignant tumors during
chemotherapy were included. The covariates that had significant effect on CL of docetaxel were serum creatinine and total bilirubin
（P＜0.01）. The results of Bootstrap analysis（parameter median values and 95% confidence intervals）were close to predict results
of the established model； the final model estimated that the population typical value of docetaxel CL was 37.82 L/h.
CONCLUSIONS The population pharmacokinetic model of docetaxel in malignant tumor patients is established successfully，
which can be used for the formulation and optimization of clinical individualized regimen.
KEYWORDS docetaxel；blood concentration；population pharmacokinetic model；malignant tumor

多西他赛是学者在20世纪80年代合成紫杉醇时发 的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）的临床治
现的半合成产物，较紫杉醇具有更强的微管蛋白结合能 疗 [1－2] 。多西他赛的临床使用剂量主要通过患者的体表
力，被广泛应用于局部晚期或转移性乳腺癌和非小细胞 面积（body surface area，BSA）来设计 ，但实践表明，该
[2]
肺癌、激素难治性转移性前列腺癌、既往未接受过化疗 药的个体药动学参数差异较大且治疗窗狭窄，加之其药

Δ 基金项目 安徽省重点研究与开发计划项目（No.201904a0702- 动学参数与疗效和毒性反应密切相关，使得其对不同患
[3]
0104） 者的疗效和不良反应差异明显 。目前，国内外学者借
＊第一作者 副主任药师。研究方向：医院药学、临床药学。E- 助群体药动学（population pharmacokinetics，PPK）模型，
mail：w_junping1108@163.com
设定多西他赛血药浓度-时间曲线下面积（area under
# 通信作者 副主任医师，硕士。研究方向：肿瘤放疗学。E-mail：
huxuyan@163.com concentration-time curve，AUC）的范围为2.5～3.7 mg·h/L，

中国药房 2022年第33卷第18期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18 ·2261·