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表4 2种主要适应证患者排序前10位的PT分布                          联征和酮症（血液或尿液中酮体水平升高，血清酮体水
         PT           例数  占比/％  PT              例数  占比/％    平＞3.0 mmol/L），患者常出现腹痛、恶心和呕吐、Kuss-
         2型糖尿病（n＝1 641）        肥胖、超重、体质量控制（n＝302）           maul 呼吸、高血糖等症状 。2019 年 6 月，英国药品和
                                                                                  [14]
          恶心          350  21.33  超说明书用药        93  30.79   医疗保健产品监管机构报道，在使用 GLP-1RA 和胰岛
          呕吐          224  13.65  恶心            65  21.52
          腹泻          170  10.36  呕吐            41  13.58   素联合治疗的2型糖尿病患者中，突然中断或减少胰岛
          血葡萄糖升高      150  9.14  腹泻             32  10.60   素剂量可能会导致血糖控制不佳并有发生糖尿病酮症
          食欲减退        115  7.01  产品用于未经批准的适应证   26  8.61    酸中毒的风险，当需要减少胰岛素剂量时建议采用逐步
          头痛           94  5.73  食欲减退           22  7.28    减量的方式 。一项基于 FAERS 数据库评价 GLP-1RA
                                                                      [15]
          体质量降低        78  4.75  胆石症            22  7.28
          上腹痛          78  4.75  急性胆囊炎          18  5.96   （艾塞纳肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽）与糖尿病酮症酸中
          超说明书用药       77  4.69  胆囊炎            15  4.97    毒关联性的药物警戒研究显示，当 GLP-1RA 未与胰岛
          便秘           75  4.57  急性肾损伤          15  4.97
                                                            素联合使用时，与 GLP-1RA 相关的糖尿病酮症酸中毒
            注：1例报告中可出现多个PT，因此各PT频次总和＞n
                                                            报告比例失衡；而联合给药时，糖尿病酮症酸中毒报告
        他GLP-1RA相似。司美格鲁肽可能更容易引发胃肠紊                          比例失衡信号消失 。因此，虽然GLP-1RA与糖尿病酮
                                                                            [16]
        乱导致患者的用药依从性不佳，部分患者可能因胃肠紊                            症酸中毒之间的关系尚不明确，但在使用 GLP-1RA 的
        乱从而增加了脱水相关安全性问题（如急性肾损伤）的                            患者中，胰岛素停药或减量可能是糖尿病酮症酸中毒发
             [8]
        发生 ，然而目前还缺乏足够的病例报道及理论支持。                            生的一个重要转折点。
        在胃肠系统疾病中，还发现阻塞性胰腺炎、胰腺衰竭、胃                               在心脏器官疾病方面，本研究挖掘得到心脏不适相
        排空障碍等新的潜在 ADR。关于司美格鲁肽在内的                            关的潜在信号，这与目前主流临床研究得到的结论（即
        GLP-1RA是否增加胰腺炎和胰腺癌风险，目前尚无准确                         心血管积极效应）相悖。2项临床研究表明，司美格鲁肽
        研究定论。药品说明书提及“当服药过程中发生胰腺                             的口服制剂和皮下注射制剂均具有显著降低患者心血
        炎，应立即停药”。一项基于临床试验的关于 GLP-1RA                        管病死率、非致命性心肌梗死或非致命性卒中发生率的
        对胰腺炎、胰腺癌和胆石症发病率影响的Meta分析结果                          作用  [17－18] 。美国糖尿病协会也建议，GLP-1RA为2型糖
        显示，GLP-1RA 对比安慰剂或其他非 GLP-1RA 并未显                    尿病患者存在动脉粥样硬化性心血管疾病或具有动脉
        著增加患者胰腺炎和胰腺癌的发生率，但可能增加胆石                            粥样硬化性心血管疾病高危因素时的首选联合药物之
                     [9]
        症的发生风险 。在葡萄糖依赖的情况下，司美格鲁肽                            一 。本研究中，心脏不适 ADE 报告例数为 5 例，ROR
                                                              [19]
        的降血糖作用主要为抑制空腹或餐后胰高血糖素分泌，                            为 10.119，鉴于该信号报告例数较少且缺少文献支持，
        增强胰岛素刺激（第一或第二阶段的释放），降低餐后胃                           可判断为假阳性信号。除以上信号外，其余说明书未记
                 [10]
        排空速率 。研究表明，司美格鲁肽组受试者餐后 1 h                          录的信号（如各类检查中的糖化血红蛋白降低、各类神
        胃排空率曲线下面积为安慰剂组的73％，而两组间的5 h                         经系统疾病中的味觉障碍及维生素 B12缺乏性神经病）
        胃排空率（总胃排空率）曲线下面积差异无统计学意                             与司美格鲁肽的关系需更多研究论证。
        义 。因此，同时服用经胃肠道快速吸收的药物时，应                            3.2  不同适应证PT检测分析
          [11]
        考虑本品延缓胃排空对药物吸收速率的影响。                                    GLP-1RA目前主要用于治疗2型糖尿病、肥胖及体
            在眼器官疾病方面，本研究挖掘出视网膜病、糖尿                          质量相关合并症。关于2型糖尿病患者报告的ADE，基
        病性视网膜水肿等视网膜有关ADE信号，提示司美格鲁                           本与药品说明书记录的ADR一致。而在肥胖、超重、体
        肽 与 视 网 膜 ADE 存 在 统 计 学 关 联 。 研 究 表 明 ，             质量控制适应证方面，出现超说明书用药及胆囊炎等非
        GLP-1RA在大多数视网膜ADE中的PRR显著低于其他                        胃肠相关的特殊信号。由于与胆囊炎相关的报告例数
        降糖药，未发现证据表明 GLP-1RA 与视网膜病变进展                        较少，本文仅对报告频次最高的超说明书用药进行分
        相关 。然而，该研究GLP-1RA组中未纳入司美格鲁肽                         析。司美格鲁肽控制体质量的机制主要有以下几个方
            [12]
        上市后数据，司美格鲁肽与视网膜有关ADE的关联性仍                           面：（1）以葡萄糖浓度依赖性方式刺激胰岛β细胞分泌胰
        需进一步研究。在代谢与营养类疾病方面，除糖尿病酮                            岛素，减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低空腹或
        症酸中毒外，其他ADE信号与药品说明书基本一致，司                           餐后血糖。（2）减少患者饥饿感和对食物的渴望，并降低
        美格鲁肽与胰岛素促分泌剂（如磺脲类）或胰岛素联合                            对高脂食物的偏好 。（3）GLP-1RA 降低胃排空率并减
                                                                             [20]
                                                                                                 [2]
        使 用 时 ，发 生 低 血 糖 的 风 险 增 加 。 目 前 ，还 缺 乏             少胃酸分泌，使患者食欲下降，有助于减肥 。目前，司
        GLP-1RA与糖尿病酮症酸中毒的大样本分析，二者关系                         美格鲁肽注射液（商品名Wegovy，维持剂量为每周1次，
        尚未明确，但已有其他 GLP-1RA 与糖尿病酮症酸中毒                        每次 2.4 mg）仅被美国 FDA 批准用于体质量指数≥30
                                                                2
                   [13]
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        的个案报道 。糖尿病酮症酸中毒是糖尿病患者最常                             kg/m（肥胖）或≥27 kg/m（超重）且至少患有1种体质量
        见的急性高血糖急症，是胰岛素绝对缺乏（即完全缺乏）                           相关疾病（如高血压、2 型糖尿病或高胆固醇）的成人慢
        或相对缺乏（即水平不足以抑制酮体产生）和伴随反射                            性体质量管理中 。本研究检索的司美格鲁肽注射液
                                                                           [21]
        性激素升高的结果，通常导致高血糖、代谢性酸中毒三                           （商品名Ozempic）和司美格鲁肽片（商品名Rybelsus）目

        ·1868 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 15                                 中国药房    2022年第33卷第15期
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