Page 80 - 《中国药房》2022年15期
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2017年12月、2019年9月获得美国FDA的上市批准                [2－3] 。  1.3 国际医学用语词典标准化查询
        中国国家药品监督管理局也于 2021 年 4 月正式批准司                           采用国际人用药品注册技术协调会国际医学用
        美格鲁肽注射液（商品名诺和泰）在中国的上市申请，该                           语 词 典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，
        药主要用于治疗饮食运动后使用二甲双胍和（或）磺脲                            MedDRA）中用于描述ADE的SOC、PT对生成的信号进
        类药物血糖不达标的成人 2 型糖尿病，以及用于降低 2                         行映射分析。MedDRA的层级结构共有5级，SOC为第
        型糖尿病合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件                             1 级，PT 为第 4 级。本文使用的术语版本均为 MedDRA
        风险，成为我国首个同时具有降糖和改善心血管适应证                            24.1。
        的周制剂降糖药物。同时，司美格鲁肽已作为协议期内                            2 结果
        谈判药品进入 2021 年国家医保药品目录 。新药上市                         2.1 司美格鲁肽ADE上报情况
                                            [4]
        前需要经过一系列疗效和安全性临床试验评估，但由于                                本研究共提取到 6 661 例司美格鲁肽 ADE 报告。
        临床试验样本量小、样本来源较单一、用药疗程和观察                            6 661例ADE报告中，男性（43.40％）所占比例低于女性
        时间较短，某些迟发的、罕见的或关于特殊人群的不良                           （52.65％）；年龄主要分布于＞40～65 岁（29.00％）和＞
        反应（adverse drug reaction，ADR）可能并未被关注。作              65岁（22.61％）；上报国家以美国（83.88％）为主；报告年
        为近年来 GLP-1RA 中最具优势的新药之一，司美格鲁                        份主要集中在2021年（40.88％），并呈逐年递增趋势；结
        肽在国内外的临床使用时间较短，其临床安全性仍需更                            局以严重ADE报告（包括住院或住院时间延长、死亡、危
        充分的评估。本研究通过提取美国 FDA 不良事件报告                          及生命、残疾）中的住院或住院时间延长（17.78％）为
        系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）中       主。结果见表1。
        的数据，对司美格鲁肽进行药品不良事件（adverse drug                       表1 司美格鲁肽ADE报告的基本情况（n＝6 661）
        event，ADE）信号挖掘，分析其安全性，以期为其临床合                        项目          例数    占比/％  项目          例数   占比/％
        理使用提供参考依据。                                          性别                      报告年份
                                                             女性          3 507  52.65  2017年      1    0.02
        1 资料与方法
                                                             男性          2 891  43.40  2018年     818   12.28
        1.1  数据来源                                            缺失           263   3.95  2019年      1 146  17.20
            本研究原始数据来源于FAERS数据库，利用Open-                      年龄                       2020年       1 973  29.62
                                                             ＜18岁          3    0.05  2021年      2 723  40.88
        Vigil 2.1网站（http：//openvigil.sourceforge.net/）进行数据
                                                             18～40岁       218   3.27  ADE关联程度
        提取与查询。本研究数据提取的时间范围限定为自                               ＞40～65岁     1 932  29.00  主要怀疑      5 399  81.05
        FAERS建库起至2021年9月；目标药物检索名称限定为                         ＞65岁        1 506  22.61  次要怀疑      407   6.11
        通用名“semaglutide”和商品名“Ozempic”“Rybelsus”。             缺失          3 002  45.07  伴随        848   12.73
                                                            报告国家                     其他           7    0.11
        从OpenVigil 2.1网站中提取原始数据时，以个案安全报
                                                             美国          5 587  83.88  结局
        告（individual case safety reports，ICSR）进行计数，即1个       加拿大          246   3.69  住院或住院时间延长  1 184  17.78
        ICSR为1例ADE报告。                                        法国           80    1.20  死亡          75   1.13
                                                             英国           177   2.66  危及生命       102   1.53
        1.2  信号挖掘方法
                                                             其他           571   8.57  残疾          90   1.35
            本研究采用比例失衡法对司美格鲁肽 ADE 进行                                                  非严重ADE报告    5 210  78.22
        信号挖掘。比例失衡法是 ADR 监测工作中应用广泛                           2.2  ADE信号分析
        的方法，该法基于 2×2 列联表（四格表）计算药品-事件                        2.2.1 SOC 分析     从纳入的 6 661 例司美格鲁肽 ADE
        的观察值与期望值的比值，若超过预先规定阈值，则为                            报告中共挖掘到194个有效信号。将194个有效信号映
        失衡 。比例失衡法中的报告优势比（reporting odds                     射到27个SOC中，其分布情况见图1。由于部分信号可
             [5]
        ratio，ROR）、比例报告比（proportional reporting ratio，      映射到多个SOC中，故在映射到SOC（不分主次）与映射
        PRR）是最常用的2种频率法，具有计算简单、结果一致性                         到主 SOC 时有细微差异，如血管与淋巴管类疾病、免疫
                 [6]
        好等特点 。ROR＝（DE/De）/（dE/de），PRR＝（DE/D）/               系统疾病等，但总体分布基本一致。按信号个数排序，
        （dE/d），ROR95％CI＝e    ln（ROR）±1.96  DE √  1  +  De 1  +  dE 1  +  de 1  ，PRR95％CI＝  映射到主 SOC 排序前 5 位的为胃肠系统疾病（36 个信
                 DE
        e ln（PRR）±1.96  √ DE×D  +  de×d de  。其中D、d表示药物暴露有、无发生，E、e  号），各类损伤、中毒和操作并发症（23 个信号），代谢与
        表示不良事件有、无发生。根据OpenVigil 2.1网站提供                     营养类疾病（22 个信号），各类检查（18 个信号），全身
        的 信 息 ，ADE 报 告 例 数 ≥3 例 、ROR≥2、PRR≥2、               性疾病及给药部位各种反应（16 个信号）。按 ADE 报
        ROR95％CI 下限＞1、PRR95％CI 下限＞1、χ ＞3.841 作              告例数排序，映射到主 SOC 排序前 5 位的为胃肠系统
                                               2
        为信号生成的判定条件，同时满足以上条件提示药物与                            疾病（4 543 例），各类检查（1 190 例），代谢与营养类疾
                           [7]
        ADE具有统计学关联 。采用Excel 2019软件进行数据                      病（917 例），各类损伤、中毒和操作并发症（890 例），眼
        清洗、系统器官分类（system organ classification，SOC）与         器官疾病（334例）（按ADE报告例数排序的主SOC分布
        首选语（preferred term，PT）之间的映射及统计分析。                   图略）。


        ·1866 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 15                                 中国药房    2022年第33卷第15期
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