Page 68 - 《中国药房》2022年10期
P. 68

症、子宫肌瘤等妇科疾病，后亦被用于自身免疫性溶血性                           体积比为 1 ∶ 30 的条件下，将 1 mL DAZ 乙醇溶液（20
        贫血等血液病的治疗，疗效确切              [11－12] 。Liversidge等 曾  mg/mL）分 别 注 入 到 0.33、0.67、2.00、4.67、9.33、14.00
                                                    [13]
        制备了一种DAZ纳米粒，经比格犬体内实验发现其生物                           mg/mL 的 SC 水溶液中，搅拌 30 min 后测定复合纳米粒
        利用度显著提高，说明减小粒径的方法对改善DAZ的溶                           粒径。图 1 展示了 DAZ 与 SC 的质量比分别为 1 ∶ 0.5、
        出度、提高生物利用度十分有效。因此，可尝试探索SC                           1 ∶ 1、1 ∶ 3、1 ∶ 7、1 ∶ 14 和 1 ∶ 21 时形成的复合纳米粒粒径。
        作为稳定剂时DAZ的“bottom-up”改善工艺。                          可以看出，随着SC质量的增加，复合纳米粒粒径逐渐减
            本研究通过反溶剂沉淀法制备 DAZ-SC 复合纳米                       小，说明稳定剂 SC 可有效控制 DAZ 粒径；当 SC 质量达
        粒，考察药物复合纳米粒的固态性质；同时，为了研究在                           到DAZ的3倍时，可形成200 nm左右的复合纳米粒；SC
       “bottom-up”工艺中DAZ-SC复合纳米粒的形成机制，本                     质量继续增加，复合纳米粒的粒径不再显著变动，故确
        研究从分子水平分析 DAZ 与 SC 之间的相互作用，探讨                       定DAZ与SC的质量比为1∶3。
        SC 对药物结晶过程的影响，以期为难溶性药物纳米粒                                  800
        的制备提供参考。
        1 材料                                                       600
        1.1 主要仪器
            本研究所用主要仪器有G400型聚焦光束反射测量                              粒径/nm  400
        仪[简称“FBRM”，梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司]，
                                                                   200
        FP-8300 型荧光光谱仪（日本分光株式会社），MOS-500
        型多功能圆二色光谱仪（法国 Bio-Logic 公司），Agilent                         0
        Cary 630型傅里叶变换红外吸收光谱仪（简称“FTIR”）、                                1∶0.5  1∶1  1∶3  1∶7  1∶14  1∶21
                                                                                DAZ与SC的质量比
        1260 Infinity Ⅱ型高效液相色谱仪[安捷伦科技（中国）
                                                            图1    DAZ与SC不同质量比条件下形成的纳米粒粒径
        有 限 公 司]，UItima Ⅳ 型 X 射 线 粉 末 衍 射 仪（简 称
                                                            2.1.2  有机相与水相的体积比            在反应温度为 25 ℃、
       “XRPD”，日本理学电机株式会社），JEM-1400型生物透
                                                            搅拌速度为800 r/min、反应体系pH值为7.0、DAZ与SC
        射电子显微镜（简称“TEM”，日本电子株式会社），JSM-
                                                            质量比为 1 ∶ 3 的条件下，按有机相与水相体积比 1 ∶ 10、
        6360 型扫描电子显微镜（简称“SEM”，日本 HITACH 公
                                                            1 ∶ 20、1 ∶ 30 和 1 ∶ 40 将 1 mL DAZ 乙醇溶液（20 mg/mL）
        司），NICOMP 380 Z3000型动态光散射纳米粒度分析仪
                                                            注入到SC水溶液中，制备得到复合纳米粒后测定粒径，
        （美国PSS粒度仪公司），MS 2000型激光粒度测定仪（英
                                                            结果分别为（567.2±8.9）、（307.3±10.6）、（223.7±12.5）
        国马尔文仪器有限公司），RCZ-8M型溶出度仪（天津市
                                                            和（234.3±16.7）nm。这表明，当有机相与水相体积比
        天大天发科技有限公司），FDU-2110 型冷冻干燥机（东
                                                            为 1 ∶ 30时，复合纳米粒的粒径最小，故确定有机相与水
        京理化器械株式会社）等。
                                                            相的体积比为1∶30。
        1.2  主要药品与试剂
                                                            2.1.3  反应体系pH值       通过在复合纳米粒制备过程中
            SC（批号 P1076952，试剂级）、DAZ 原料药（批号
                                                            添加酸或碱来调节反应体系的 pH 值。经实验发现，当
        P154975，纯度＞99％）、无水乙醇（批号 P1950536，分析
                                                            pH值＜6.5时，会产生沉淀，推测该现象与酪蛋白析出有
        纯）均购自上海泰坦科技股份有限公司；十二烷基硫酸
                                                            关；而当pH过高时会影响药物的稳定性，故将反应体系
        钠（批号 20121018）、磷酸二氢钾（批号 20201110）、溴化
                                                            的pH值控制在7.0左右。
        钾（批号20170828）均购自国药集团化学试剂有限公司；
                                                                综合以上单因素考察结果，确定DAZ-SC复合纳米粒
        氢氧化钠（批号U5510030）购自上海安谱实验科技股份                        的处方工艺为：DAZ乙醇溶液质量浓度20 mg/mL，DAZ
        有限公司；乙腈和甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯。                           与SC的质量比1 ∶ 3，有机相与水相的体积比1 ∶ 30，反应
        2 方法与结果                                             温度25 ℃，反应体系pH值7.0，搅拌速度800 r/min。
        2.1 DAZ-SC复合纳米粒制备处方工艺的单因素考察                         2.2 DAZ-SC复合纳米粒的制备
            本课题组在预实验中筛选了对 DAZ-SC 复合纳米                           采用反溶剂沉淀法制备 DAZ-SC 复合纳米粒。以
        粒形成影响较大的因素，分别为DAZ与SC的质量比、有                          无水乙醇制成 20 mg/mL 的 DAZ 乙醇溶液作为有机相，
        机相与水相的体积比以及反应体系 pH 值。本研究以                           以去离子水制成2 mg/mL的SC水溶液为水相。在机械
        DAZ-SC 复合纳米粒粒径为筛选指标，对这些因素进行                         搅拌状态下，将1 mL有机相以12 mL/min的速度注入至
        单因素考察。                                              30 mL 水相中，以 800 r/min 的速度持续搅拌 30 min，得
        2.1.1 DAZ与SC的质量比          在反应温度为25 ℃、搅拌             到 DAZ 的纳米混悬液，于－80 ℃预冻 4 h 后，在真空条
        速度为 800 r/min、反应体系 pH 值为 7.0、有机相与水相                 件下干燥24 h，即得 DAZ-SC复合纳米粒。冷冻干燥后


        ·1214 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 10                                 中国药房    2022年第33卷第10期
   63   64   65   66   67   68   69   70   71   72   73