Page 67 - 《中国药房》2022年10期

达那唑-酪蛋白酸钠复合纳米粒的制备及其形成机制研究 Δ

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李佳雯 ，曹文峰，徐 浩，冯予涵，冷钰婷，景秋芳，任福正（华东理工大学上海市新药设计重点实验室，上海
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200237）

中图分类号 R944 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）10-1213-08
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.10.10

摘 要 目的 制备并表征达那唑（DAZ）-酪蛋白酸钠（SC）复合纳米粒，探讨“自下而上（bottom-up）”工艺中纳米粒形成的机制。
方法 以SC作为调控纳米粒的稳定剂，通过反溶剂沉淀法制备DAZ-SC复合纳米粒，对其粒径、Zeta电位、微观形态、稳定性、包封
率、载药量、体外溶出度等进行表征，进一步利用荧光光谱、红外光谱和在线粒子监测等方法分析 DAZ 与 SC 的相互作用机
制。结果 DAZ-SC 复合纳米粒的粒径为（223.7±12.5）nm，多分散性指数为 0.274±0.012，Zeta 电位为－（17.81±1.63）mV（n＝
3）；纳米混悬液的稳定性良好，DAZ的固态性质明显改善，溶出度显著提高。SC在DAZ的作用下发生静态淬灭，二级结构有所改
变；在 SC 的作用下，DAZ 的结晶过程得到控制；DAZ 与 SC 之间的相互作用主要为氢键和范德华力。结论 本研究成功制备了
DAZ-SC复合纳米粒；在“bottom-up”工艺中，因SC与DAZ之间氢键和范德华力引起的相互作用抑制了药物晶体的生长与团聚。
关键词 达那唑；酪蛋白酸钠；稳定剂；形成机制；纳米粒

Study on preparation and formation mechanism of danazol-sodium caseinate composite nanoparticles
LI Jiawen，CAO Wenfeng，XU Hao，FENG Yuhan，LENG Yuting，JING Qiufang，REN Fuzheng（Shanghai Key
Laboratory of New Drug Design，East China University of Science and Technology，Shanghai 200237，China）

ABSTRACT OBJECTIVE To prepare and characterize danazol（DAZ）-sodium caseinate（SC）composite nanoparticles，and to
study the mechanism of preparing nanoparticles in“bottom-up”technology. METHODS SC was used as a stabilizer for regulating
nanoparticles，so that DAZ-SC composite nanoparticles were prepared by anti-solvent precipitation method. The particle size，
Zeta-potential，micro-morphology，stability，encapsulation efficiency，drug loading and in vitro dissolution rate were characterized.
Fluorescence spectra，IR spectra，FBRM and other methods were used to analyze the interaction mechanism between DAZ and SC.
RESULTS The particle size of DAZ-SC composite nanoparticles was（223.7±12.5）nm，and the polydispersity index was 0.274±
0.012. Zeta-potential was －（17.81±1.63）mV（n＝3）. The stability of nano-suspension was good，the solid properties of DAZ
were greatly improved，and the dissolution rate was significantly increased. SC was statically quenched under the action of DAZ and
the secondary structures of SC were changed. The crystallization process of DAZ was controlled under the action of SC，and the
interaction between DAZ and SC was mainly hydrogen bond and van der Waals force. CONCLUSIONS In this study，DAZ-SC
composite nanoparticles are successfully prepared. In the“bottom-up”technology，the interaction between SC and DAZ caused by
hydrogen bond and van der Waals force inhibits the growth and agglomeration of drug crystals.
KEYWORDS danazol；sodium caseinate；stabilizer；formation mechanism；nanoparticles

根据 Noyes-Whitney 方程可知，难溶性药物颗粒尺 物，对设备的要求低 。为实现精细控制药物颗粒大小
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寸的减小可提高其溶出度 ，因此减小粒径的方法被广 的目标，使用“bottom-up”工艺制备纳米混悬液时，可加
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泛应用于难溶性药物的制剂领域 。微纳尺度粒子的制 入蛋白质作为稳定剂，以调控药物的结晶过程。玉米蛋
备工艺主要分为“自上而下（top-down）”与“自下而上 白 、牛血清白蛋白 、酪蛋白 和胶原蛋白 等都曾被报
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（bottom-up）”2类 。“top-down”主要通过高压均质、研磨 道用来制备药物微粒。Shinde等 曾使用玉米蛋白和酪
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等手段使材料破碎以减小尺寸，在工业化生产中应用广 蛋白的可溶性钠盐——酪蛋白酸钠（sodium caseinate，
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泛 。“bottom-up”是基于药物过饱和溶液沉淀的原理，控 SC）制备木犀草素纳米颗粒，提高了木犀草素的水溶性
制微粒生长和团聚以获得单分散颗粒，适用于热敏感药
和口服生物利用度。相比于血清白蛋白，SC的成本低，
Δ 基金项目：上海市新药设计重点实验室项目（No.17DZ2271000） 应用潜力巨大。然而，到目前为止，对在“bottom-up”工
＊硕士研究生。研究方向：药物新剂型和制剂工艺技术研发。
艺中使用 SC 调控纳米粒形成机制的研究较少，使该方
E-mail：lihuayiabc@163.com
法难以应用于工业化生产。
# 通信作者：副教授，硕士生导师，博士。研究方向：药物新剂型
和制剂工艺技术研发。E-mail：fzren@ecust.edu.cn 达那唑（danazol，DAZ）常被用于治疗子宫内膜异位
中国药房 2022年第33卷第10期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 10 ·1213 ·