Page 105 - 《中国药房》2022年2期
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等流动相体系相比，以水（含 0.1％甲酸）-乙腈（含 0.1％                    文献 ，以 160 ng/mL FXT、NFXT 或 100 ng/mL SERT 作
                                                                [26]
        甲酸）为流动相时，质谱响应较强，且背景噪音有所降                           为母体侧药物浓度，建立人胎盘灌注模型并进行离体循
        低，故选择水（含0.1％甲酸）-乙腈（含0.1％甲酸）为流动                     环灌注研究。结果发现，灌流3 h后，FXT、NFXT、SERT
        相。本课题组还比较了等度及梯度洗脱对待测成分色                            的平均胎盘透过率分别为（8.74±1.67）％、（10.70±

        谱保留和灵敏度的影响，结果显示，梯度洗脱所得色谱                           4.81）％、（5.90％±1.25）％，表明 FXT、NFXT、SERT 均
        峰峰形良好，灵敏度高，故选择梯度洗脱；同时，根据各                          可透过胎盘。该结果与体内小样本量研究结果（当给予
        待测成分的理化性质及结构，通过摸索最终确定了                             妊娠期妇女日剂量 20 mg 的 FXT，其 FXT 与 NFXT 的脐
       “2.3.1”项下梯度洗脱程序。此外，本课题组还对不同流                        血/母体浓度比为 32％～74％、12％～92％              [9，27] ）差异较
        速进行了比较，结果发现，当流速为0.5 mL/min时，待测                     大，推测可能与灌流时间较短，而 FXT、NFXT、SERT 在
                                                                                                   [28]
        成分出峰速度过慢；当流速为 1.0 mL/min 时，出峰速度                    体内分布较广且具有一定的组织蓄积性有关 。胎盘
        虽有所加快，但其离子化效果较差，影响待测成分的离                           透过性研究结果表明，FXT与SERT仅有少量透过胎盘，
        子化与定量分析，故最终选择流速为 0.70 mL/min。通                     且与FXT相比，SERT的透过率更低，故临床更倾向于选
        过对色谱与质谱条件的优化，最终确定了“2.3”项下色谱                        择SERT。由于目前国内外缺乏对FXT、SERT引起胎儿
        与质谱条件，并实现了待测成分的快速检测（检测时                            发育异常的相关机制研究，故后续需进一步考察上述药
        间＜4 min）。                                          物对胎儿发育的影响，以明确其妊娠期应用的安全性。
            目前，药物暴露量与潜在风险的相关性是临床应用                             综上所述，所建 UFLC-MS/MS 法操作简便、灵敏度
        中较为关注的问题，也是药物安全性和风险评估的重要                           和准确度均较高，可用于测定人胎盘灌流液中 FXT、
            [8]
        参考 。药物胎盘透过率是药物暴露量的直接评价指                            NFXT 及 SERT 的浓度。FXT、NFXT、SERT 均可透过胎
        标，胎盘透过率高的药物会有较高的胎儿暴露量，如果                           盘，但SERT的胎盘透过率更低。
        药物对胎儿的生长发育存在风险，则容易造成胎儿不良                           参考文献
                                                [22]
                                    [9]
        结局，如死胎、早产、低体质量等 。Gentile 等 研究指                     [ 1 ]  VIGOD S N，WILSON C A，HOWARD L M. Depression
        出，SSRI暴露会引起胎儿呼吸活动改变、心脏血流改变、                             in pregnancy[J]. BMJ，2016，352：i1547.
                                                           [ 2 ]  BECKER M，WEINBERGER T，CHANDY A，et al. De-
        表观遗传学改变、促肾上腺皮质激素释放激素变化等，
                                                                pression during pregnancy and postpartum[J]. Curr Psy-
        但该研究并未考虑剂量差异带来的影响。Mulder 等                    [23]
                                                                chiatry Rep，2016，18（3）：32.
        通过B超监测SSRI暴露量与胎儿活动之间的联系，结果
                                                           [ 3 ]  NAKIĆ RADOŠ S，TADINAC M，HERMAN R. Anxiety
        发现，与健康人群或使用低剂量 SSRI 的妊娠期妇女相
                                                                during pregnancy and postpartum：course，predictors and
        比，使用常规剂量或更大剂量者，其胎儿睡眠受到影响，
                                                                comorbidity with postpartum depression[J]. Acta Clin Croat，
        胎儿活动次数增加，但不同SSRI 之间没有差异。Rurak                           2018，57（1）：39-51.
          [24]
        等 研究发现，与晨起给药前相比，峰浓度的 SSRI 可引                       [ 4 ]  BAŁKOWIEC-ISKRA E，MIROWSKA-GUZEL DM，
        起胎儿心率增加、脑动脉血流降低等现象。                                     WIELGOŚ M. Effect of antidepressants use in pregnancy
            由于道德和伦理的限制，基于人体的药物胎盘转运                              on foetus development and adverse effects in newborns
        研究难以开展，多以动物模型为基础，再将实验结果外                                [J]. Ginekol Pol，2017，88（1）：36-42.
        推于人体，然而由于种属的差异，导致结论可能存在争                           [ 5 ]  DAWSON A L，AILES E C，GILBOA S M，et al. Antide-
        议。人胎盘体外循环灌注模型是目前国际上公认的物                                 pressant prescription claims among reproductive-aged
        质胎盘透过性研究的经典方法，也是应用较为广泛的模                                women with private employer-sponsored insurance-United
                                                                States 2008-2013[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep，
        型之一   [9，16－18] 。该模型能够在胎盘完整的前提下，直观
                                                                2016，65（3）：41-46.
        地对药物胎盘转运程度进行研究，其优势包括：（1）胎盘
                                                           [ 6 ]  BÉNARD-LARIBIÈREA，PAMBRUN E，SUTTER-DALLAY
        的获取已征得妊娠期妇女签字同意，娩出后交予医院进
                                                                A L，et al. Patterns of antidepressant use during pregnancy：
        行处理，不存在伦理和道德争议；（2）较原代滋养层细胞
                                                                a nationwide population-based cohort study[J]. Br J Clin
        等而言，胎盘较易获得；（3）灌注模型是非侵入性的，相                              Pharmacol，2018，84（8）：1764-1775.
        比单细胞层模型等更接近于人体体内生理环境，可研究                           [ 7 ]  O’HARA M W，ENGELDINGER J. Treatment of postpar-
                                             [18]
        胎盘代谢、激素和酶产生及释放等多种行为 。                                   tum depression：recommendations for the clinician[J].
            本研究参考《精神科治疗药物监测指南》 及相关                              Clin Obstet Gynecol，2018，61（3）：604-614.
                                               [25]

        中国药房    2022年第33卷第2期                                               China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 2  ·223 ·
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