Page 100 - 《中国药房》2022年2期

measured by above UFLC-MS/MS at 0，10，20，30，45，60，90，120，150 and 180 min of circulation，and the placental
permeability was calculated. RESULTS The linear range of fluoxetine，norfluoxetine and sertraline were 5.00-500 ng/mL（all r＞
0.990），and the lower limits of quantification were all 5.00 ng/mL. The RSDs of intra-day and inter-day were all less than 14.0％，
and relative error ranged －9.6％ to 14.7％. The relative error of stability test was －4.0％ to 11.0％；the residual effect，extraction
method and matrix effect did not affect the quantitative analysis of the substance to be tested. Totally 31 perfusion model of human
placenta under cardiopulmonary bypass were successfully established，including 15 fluoxetine and norfluoxetine perfusion，10
sertraline perfusion and 6 antipyrine perfusion. After 3 hours of perfusion，the average placental permeability of fluoxetine，
norfluoxetine and sertraline were （8.74 ± 1.67）％ ，（10.70 ± 4.81）％ ，（5.90 ± 1.25）％ ，respectively. CONCLUSIONS The
established UPLC-MS/MS is simple，sensitive and accurate. It can be used for determination of fluoxetine，norfluoxetine and
sertraline in human placental perfusate. Fluoxetine，norfluoxetine and sertraline can pass through the placenta，but sertraline has a
lower placental permeability.
KEYWORDS fluoxetine； norfluoxetine； sertraline； ultra-fast liquid chromatograph-mass spectrometer/mass spectrometer；
placental perfusate；placental permeability

妊娠期妇女因生理、心理等多方面的变化，可能出 为妊娠期安全用药提供依据。
现妊娠期焦虑和抑郁 [1－2] 。有研究表明，妊娠期抑郁症 1 材料
可对妊娠期妇女和胎儿的健康造成诸多不利影响，如致 1.1 主要仪器
[3]
胎儿心血管畸形、肺动脉高压、早产等 。中、重度以上 本研究所用主要仪器有API 3200 型三重四极杆串
TM
的妊娠期抑郁症妇女需要接受药物治疗 [4－5] 。选择性5- 联质谱仪及配备的电喷雾离子源（electrospray ioniza-
羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibi- tion，ESI）、氮气源、Analyst Software 1.5.2 定量处理软件
tor，SSRI）是一种新型的抗抑郁药物，包括氟西汀（fluo- （美国AB SCIEX公司），LC-20AD型液相色谱系统及配
xetine，FXT）、舍曲林（sertraline，SERT）、西酞普兰、帕罗 备的 LC-20AD XR 型高压泵、SIL-20A 型自动进样器、
西汀、氟伏沙明等 ，其中 FXT 和 SERT 均是《中国抑郁 CTO-20AC 型柱温箱、DGU-20A3 型在线脱气机（日本
[6]
障碍防治指南（第二版）》推荐的一线抗抑郁药物，也是妊 Shimadzu 公司），XPE105 型电子分析天平（瑞士 Mettler
娠期抑郁症妇女使用最多的SSRI类抗抑郁药物 [7－10] 。有 Toledo公司），SB3222型超声仪[必能信超声（上海）有限
研究指出，FXT在体内可代谢为具有抗抑郁活性的去甲 公司]，Elix型纯水仪（美国Merck Millipore公司），XH-B
氟西汀（norfluoxetine，NFXT） 。目前，关于SSRI用于妊 型涡旋混匀器（姜堰市康健医疗器具有限公司），5804R
[9]
娠期抑郁症的安全性尚未明确，近年来有研究发现，与 型低温高速台式离心机、移液器（德国 Eppendorf 公
正常妊娠期妇女娩出的胎儿相比，妊娠期使用FXT妇女 司）等。
娩出胎儿的不良结局更明显，主要表现为心脏畸形（包 1.2 主要药品与试剂
括房室隔缺损、房室瓣缺损或房室瓣关闭不全等），发生 盐 酸 氟 西 汀 对 照 品（批 号 100513-201602，纯 度
率为1.18％～1.60％，高于正常妊娠期妇女娩出胎儿心脏 99.3％）、盐酸舍曲林对照品（批号 100702-202103，纯度
畸形的发生率（0.40％～1.00％） [11－12] 。因此，检测 FXT、 99.8％）、格列本脲对照品（内标，批号100135-201806，纯
NFXT、SERT的浓度就显得尤为重要。 度 99.8％）、安 替 比 林 对 照 品（阳 性 对 照 ，批 号
在妊娠期用药安全性评价中，胎儿的药物暴露量常 100506-202003，纯度＞99.9％）均购自中国食品药品检
被作为风险评估的理论基础和重要参考，而胎盘屏障是 定研究院；盐酸去甲氟西汀对照品（批号 10716，纯度
胎儿与母体之间最重要的物质交换通道 。因此，研究 99.0％）购自美国Santa Cruz Biotechnology公司；低分子
[13]
药物的胎盘透过率，明确药物透过胎盘的速度和程度， 右旋糖酐（批号 P1054729）购自上海阿达玛斯试剂有限
可作为妊娠期用药安全性评价研究的方法之一，也是妊 公 司 ；氯 化 钠 注 射 液（国 药 准 字 H19994067，批 号
娠期用药安全性评价内容的重要依据和补充。目前，我 S1709062，规格 100 mL ∶ 0.9 g）购自上海百特医疗用品
国尚无 FXT、NFXT、SERT 胎盘透过性研究的相关报 有限公司；Krebs-Ringer 缓冲液（含葡萄糖 1.8 g/L、氯化
道。本课题组前期已成功建立了人胎盘灌注模型，并对 镁 0.047 g/L、氯化钾 0.34 g/L、氯化钠 7.0 g/L、磷酸氢二
[14]
药物的胎盘透过性进行了研究 。在此基础上，本研究 钠 0.1 g/L、磷酸二氢钠 0.18 g/L，批号 11801060）购自北
采用超快速液相色谱-串联质谱（ultra-fast liquid chro- 京索莱宝科技有限公司；碳酸氢钠注射液（国药准字
matograph-mass spectrometer/mass spectrometer，UFLC- H41021050，批号11807201，规格10 mL∶ 0.5 g）购自遂成
MS/MS）法建立了测定人胎盘灌流液中 FXT、NFXT、 药 业 股 份 有 限 公 司 ；注 射 用 青 霉 素 钠（国 药 准 字
SERT浓度的方法，探讨了上述成分的胎盘透过率，旨在 H13020657，批号F7032124，规格80万单位）购自华北制

·218 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 2 中国药房 2022年第33卷第2期