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斑，伴显著的手足不适、肿胀或麻刺感等，严重者可致手 应和化疗药物细胞毒性作用直接损伤的结果，而掌、趾
足部位皮肤起泡或溃疡；除手足外，腰部、膝盖内侧等部 部角质层偏厚及汗腺分布较多的特点为 HFS 的发生提
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位也可能累及 。②斑丘疹：斑丘疹是最常见的迟发性 供了解剖学基础，随着汗液的排出，细胞毒性药物更容
药物过敏反应皮肤表现，多数发生在用药后的4～14天， 易在掌、趾部引发 HFS，而大汗腺区域则不受影响。有
主要表现为皮肤原发红斑和浸润性丘疹，也可见散在的 研究显示，PLD 相关 HFS 可能是由于脂质体的包裹，使
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脓疱或小水疱，晚期可出现脱皮，一般不累及黏膜 。 多柔比星的释放速度放缓，导致其在局部皮肤组织中的
③其他原因导致的皮肤受损。 蓄积增多，延长了多柔比星在患者掌、趾部的停留时间；
本例患者既往无相关皮肤病及皮肤损伤病史，两次 同时，亲水脂质体涂层的亲水性也会使PLD通过汗液分
皮肤症状的出现均与化疗药物的使用有时间相关性。 泌的量增加，进一步导致多柔比星在小汗腺导管中的蓄
患者第1次的皮肤症状集中在手部，且症状和发生时间 积，最终造成皮肤损伤 [9－10] 。动物研究也证实，相比多柔
与PLD相关HFS基本一致，根据不良反应Karch-Lasagna 比星普通剂型，PLD 可使大鼠脚掌表皮层变薄，皮肤胶
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评价方法 进行评价，临床药师判断PLD导致HFS的可 原纤维结构受损，胶原蛋白的含量下降 。可见，在
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能性较大。第2次的皮肤症状除累及双手外，还累及患 PLD之后短期内序贯使用同样为脂质体剂型的紫杉醇，
者双下肢等非HFS特征性部位，结合症状发生时间，临床 可能导致药物在皮肤组织及小汗腺导管中的进一步蓄
药师考虑HFS复发的可能性大，同时不排除合并斑丘疹 积，对皮肤造成进一步损伤，从而加重相关症状 。此
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的可能。经查阅药品说明书，紫杉醇脂质体、曲妥珠单抗 外，多柔比星药物本身在手掌、脚掌部位的停留时间长
和帕妥珠单抗均有引发过敏性皮疹的相关记载，但迄今 于人体其他组织，手、足部的药物代谢较慢 ，故该病例
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尚未有HFS的相关报道。结合患者改用nab-PTX后上述 中不能排除残留的多柔比星在汗腺导管中蓄积以及脂
皮肤症状再未出现的情况考虑，临床药师推断患者第2次 质体剂型原因共同引发HFS的可能。总之，脂质体作为
出现皮肤症状可能是由紫杉醇脂质体所致的HFS复发。 药物载体在靶向肿瘤组织以提高疗效的同时，其在局部
3.2 文献复习 皮肤的蓄积和释放速度的放缓可能导致了 HFS 发生率
检索文献发现，曾有两例PLD联合紫杉醇导致3级 的升高。
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HFS的报道，详见表1。郝震锋等 报道了1例49岁女性 该患者在使用 PLD 之后序贯应用紫杉醇脂质体出
乳腺癌术后患者应用 PLD 联合紫杉醇脂质体进行辅助 现的皮肤症状有如下特点：发生时间在给予紫杉醇脂质
治疗，在初次治疗后双掌、趾部皮肤即出现暗红色斑片 体的2周后，皮损部位还包括了双侧下肢，予外用激素后
伴瘙痒、麻木感，但患者并未诊治；继续化疗2个周期后 症状好转，更换 nab-PTX 后相关反应未再出现。因此，
患者发生了 3 级 HFS。考虑到 PLD 致 HFS 多出现在化 考虑该患者可能对脂质体制剂过敏，即不排除由脂质体
疗2～3个周期后，结合上述患者先后出现的手足部皮肤 产生了迟发性皮肤毒性反应的可能。
症状，该文作者分析 PLD、紫杉醇脂质体两药均有致 药物是导致HFS发生的主要因素，不仅包括不同种
HFS的可能。周香珍等 报道了1例43岁乳腺癌患者在 类的药物，如PLD、小分子靶向药等，还涉及到给药剂量
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术后接受新辅助化疗方案3个周期后出现3级HFS的病 （剂量强度）、给药途径及联合用药等；时间因素也不能
例。由于nab-PTX引起的皮肤毒性主要是过敏性反应， 忽略，角质形成细胞更新周期一般为 3～4 周，每隔 3 周
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表现为皮肤瘙痒和皮疹 ，上文作者结合该例患者症状 的化疗正好与人体皮肤的修复时间相一致，即新生成的
和发生时间考虑PLD致HFS可能性大，同时不排除患者 角质细胞更容易受到上述药物的损伤进而可能增加
并发了皮疹症状。可见，PLD联合紫杉醇脂质体或序贯 HFS的发生率 [13－17] 。另外，患者个体因素，如有多汗症、
应用紫杉醇脂质体可能导致 HFS 的发生或复发，而 胆结石病史、肝功能异常等，均可能导致药物氧化应激
nab-PTX则对PLD导致的HFS无影响。 产物在体内的堆积，更易出现HFS（本文中，我院病例第
3.3 本病例发生HFS的可能原因 1次出现HFS正是发生在转氨酶升高之后） [11，17] 。此外，
HFS发生的原因目前尚不明确，不同药物引发HFS 也有研究指出，患者化疗前白细胞水平升高（存在炎症
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的机制可能不同。郝震锋等 分析，HFS 可能是炎症反 可能）、骨髓增殖活跃、对化疗的敏感性高和单核细胞计
表1 PLD联合紫杉醇导致HFS的病例情况
Tab 1 Cases of HFS caused by PLD combined with paclitaxel
研究者 年龄，岁 性别 癌种 HFS发生时间 HFS症状 其他症状 化疗方案 怀疑药物
郝震锋等 [6] 49 女 乳腺癌 初次化疗数 患者双掌、拓部皮肤暗红色斑片伴手足轻度痰痒、麻木感；3周 紫杉醇脂质体150 mg+PLD 60 mg，每14天 PLD、紫杉醇脂质体
日后以及第3 期后双手、足略肿胀，双足跖部、趾端及足侧缘皮肤散在暗红斑 用药1次
周期后 片及扁平水疤；常见不良反应事件评价标准（CTCAE）分级3级
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周香珍等 [7] 43 女 乳腺癌 第 3 周 期 化 腹部、腋窝、腹股沟大片红斑改变伴瘙痒，双手、足红肿伴麻木；7 全身多发擦烂样皮疹； PLD 40 mg/m +CTX 500 mg/m +nab-PTX PLD
疗后2～3 天 天后全身皮疹伴脱屑，双足肿胀、起疱、溃烂局部伴烫伤样焦痂， CTCAE分级2 级 260 mg/m ，每21天用药1次
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影响正常行走，严重影响患者日常生活；CTCAE分级3级
·1778 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 14 中国药房 2021年第32卷第14期