Page 29 - 《中国药房》2021年第4期
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协调理事会（ICH）的三方创始成员，其药物警戒体系的                         药品和化妆品法》第 355 节 1（b）部分中的“严重风险信
                                                               [10]
                        [4]
        发展已经较为成熟 。而我国的药物警戒制度建设仍在                           号” 。在2005年FDA发布的《药物警戒管理规范与药
        探索阶段，2019年8月颁布新修订的《药品管理法》才首                        物流行病学评估指导原则》中将安全性信号描述为：与
                                 [5]
        次将药物警戒制度写入法律 ，但在安全性信号的管理                           某产品使用相关的不良事件的实际发生数远超预期发
                                                                            [11]
        方面缺少指导性文件。本研究采用文献研究分析法，从                           生数所引起的关注 。信号可能来自上市后数据或其
        信号的定义、来源、检测方法及管理流程等方面对欧盟、                          他来源，如临床前数据、与同一药理学类别中其他产品
        美国和日本的药物警戒信号管理体系进行比较研究，以                           相关的事件；此外，单个记录详实的病例报告也可以视
        期为促进我国药物警戒信号管理体系提供借鉴和参考。                           为1个信号，特别是当该报告描述了再次使用该产品时
        1 信号的定义                                            （即“再激发”）呈阳性反应，或该事件在不使用该产品的
            药物警戒领域的“信号”一词在很长时间内缺少一                         情况下几乎不会出现。通常，信号的出现表明该不良事
        个清晰的、在国际上得到广泛认可的定义。WHO 国际                          件需要警惕、或需进一步调查，但不一定会得出产品与
        药物监测合作计划于 1992 年首次对信号进行了定义：                        事件间的因果关联结论；识别信号后，还应进一步评估
       “药品与不良事件间可能存在因果关系的信息，这种关                            以确定其是否具有潜在的安全风险以及是否需要采取
        系是以前未知的或未完全记录的。通常产生1个信号需                           相应措施。
        要不止1份病例报告，这取决于事件的严重性和报告信                           1.3 日本监管机构对信号的定义
        息本身的质量”。该定义强调了药物警戒信号的未知                                笔者对日本厚生劳动省（MHLW）、日本制药工业协
                     [6]
        性和非预期性。然而，随着不良反应信息来源的多样化                           会（JPMA）、日本药品和医疗器械局（PMDA）发布的法
        及信息量的增加，该定义已无法体现学科发展趋势。于                           律法规及官方文件进行检索，结果发现相关文本中极少
        是，Hauben等 对药物警戒领域当前使用的各种信号定                        出现“信号”（日语：シグナル，英语：signal）一词，而往往
                   [7]
        义进行了系统评价和词典分析，提出了新的定义；随后，                          以“安全性信息”（Safety information）代替，但也未检索
        国际医学科学组织委员会第 8 工作组（CIOMS Ⅷ）据此                      到日本相关机构有对这一概念的明确定义。
        修改并形成了目前国际上公认的药物警戒信号定义，即                           2 信号的来源
        信号是指一个或多个来源（包括观察性和实验性）的报                               药物警戒信号的来源非常广泛。ICH《上市后安全
        告信息提示某些干预措施与某个或某类、不良或有利事                           数据管理指南》（E2D）认为，较为重要的药物警戒信号
        件之间存在新的潜在因果关系，或某已知关联事件的新                           来源包括如下4种：（1）非主动来源，包括自发性报告、文
        的信息，该信息被认为有必要进行进一步验证 。该定                           献、互联网、其他来源（如大众出版物、其他媒体）；（2）主
                                                [3]
        义更加与时俱进，具体体现为：（1）明确了信号来源的多                         动来源，即有组织的数据收集系统，包括临床试验、登记
        样性；（2）拓展了关注事件的范围，既包括有害的不良事                         研究、患者援助和疾病管理项目、对患者或医疗保健专
        件也包括有利的事件；（3）强调了信号的提示作用，即信                         业人员的调研、疗效或患者依从性等信息的采集等；（3）
        号被检测到之后，需要对其进行进一步筛选、评价，才能                          合同协议，即不同药品企业间药物安全性信息的交换；
                                                                      [12]
        明确药品与关注的事件之间是否存在因果关联。欧盟、                           （4）监管机构 。
        美国、日本的监管机构对“信号”也有不同的定义：                                当前自发报告系统仍是世界各国药品安全性信息
        1.1  欧盟监管机构对信号的定义                                  的主要来源，但存在漏报、没有对照、报告偏倚、无法计
            2008 年欧盟委员会（EC）发布的 Eudralex 第 9 卷              算不良反应发生率等局限性。为解决上述问题，近年
        ——《药物警戒指南》中，未见对信号的明确定义 。                           来，欧盟、美国和日本先后启动了主动监测项目，作为自
                                                     [8]
        2012 年欧盟药品管理局（EMA）发布的《药物警戒实践                       发报告系统的补充。欧盟、美国和日本的自发报告系统
        指南：模块 9》（GVP module Ⅸ）首次在官方文件中引用                   数据库和监测项目比较分别见表1、表2。
                                     [9]
        了CIOMS Ⅷ工作组对信号的定义 。                                3 信号的检测方法
        1.2 美国监管机构对信号的定义                                       在自发报告系统中应用的信号检测方法大致可分
            美国 FDA 最早对信号的定义可追溯至《联邦食品、                      为传统方法和数据挖掘方法两类。传统方法包括定性

                                   表1    欧盟、美国和日本的自发报告系统数据库比较
                      Tab 1 Comparison of spontaneous reporting system among EU，U. S. and Japan
        国家/地区 数据库名称      监管机构        报告来源                 报告类型                   报告涉及产品类型            涵盖时期
        欧盟    EudraVigilance [13－14]  EMA  医疗机构、生产企业  自发报告、文献、同情用药、登记试验、观察性研究、 （新药）化学药品、生物医学制品、疫苗、血液制品等  上市前及上市后
                                               干预性临床试验
        美国    AERS [15－16]  FDA  医疗机构、生产企业、患者/消费者  自发报告、文献、同情用药、登记试验、观察性研究、 （新药）化学药品、生物医学制品、血液制品以及其它所 上市后
                                               干预性临床试验                  有在美国获批上市的医药产品
        日本    JADER [17－18]  PMDA 医疗机构、生产企业、患者  自发报告、文献、同情用药、登记试验、观察性研究、 （新药）化学药品（包括非处方药）、生物医学制品、疫苗、 上市前及上市后
                                               干预性临床试验                  血液制品、草药


        中国药房    2021年第32卷第4期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 4  ·407 ·
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