Page 31 - 《中国药房》2021年第4期
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2005 年美国 FDA 发布的《药物警戒管理规范与药物流                      5 欧盟、美国、日本药物警戒信号管理体系的比较
        行病学评估指导原则》从安全性信号的识别、药物流行                               由上文对欧盟、美国和日本药物警戒信号管理体系
        病学评估及安全性信号的解释、药物警戒计划的建立等                           的分析可知：（1）欧盟、美国、日本对信号的定义有差异，
        3 方面对 MAH 的药物警戒活动作了指导 。该原则要                        欧盟采用 CIOMS Ⅷ工作组的定义，美国使用自定的定
                                           [11]
        求，MAH 应对产品相关的安全性个案报道进行分析并                          义，而日本不使用信号一词，以“安全性信息”代替。（2）
        开展信号检测；识别出安全性信号后，MAH需要采取额                          欧盟、美国、日本均积极开展药物警戒信号的主动监测，
        外的药物流行病学风险评估措施进行进一步调查。针                            如欧盟的 EU-ADR、ENCePP 项目，美国的哨点计划，日
        对潜在的严重安全性风险，FDA 鼓励 MAH 开展观察性                       本的 MIHARI 项目等，既补充了自发报告系统的不足，
        研究（如药物流行病学研究、注册研究、调查等）以对识                          又提升了监管机构监测药品上市后安全性问题的能
        别到的安全性信号进行评估；当评估结果表明该信号可                           力。（3）欧盟、美国、日本的监管机构都使用了比例失衡
        能是潜在的安全风险时，FDA 建议 MAH 应向其提交已                       法进行定量信号检测，但具体方法有所差异，主要是根
                                  [11]
        收集到的安全性信息汇总材料 。                                    据数据库的特点及不同方法的灵敏度和特异度而定。
            FDA 内部负责信号管理的部门主要是药品审评与                        （4）欧盟的 GVP module Ⅸ系统地提出了药物警戒信号
        研究中心（CDER）的监测办公室和药物警戒办公室，由                         管理流程的步骤、实施方法、MAH 及监管机构，是欧盟
        安全性评价员和医学专家组成的多个团队负责对多种                            开展信号管理活动的基石；而美国和日本目前尚无专门
        来源的产品安全性信息进行筛选，检测安全性信号，进                           针对信号管理流程设立的指南或规范，但其开展了有关
                                               [34]
        而开展科学的临床评估，必要时提出监管建议 。                             药物警戒活动的方法学指导等。（5）在药物警戒信号管
            所有可能导致严重风险的安全性问题会被记录至                          理过程中，欧盟、美国、日本的监管机构都非常强调
        CDER的文件归档、报告和监管追踪系统（DARRTS）中，                      MAH 的参与，欧盟要求 MAH 参与信号检测、验证和确
        严重风险信号一旦被识别，CDER的工作人员会发布一                          认过程，美国则专门发布了针对 MAH 的药物警戒活动
                                              [35]
        个“需追踪的安全性问题”（TSI）并通知MAH 。为确保                       指导文件——《药物警戒管理规范与药物流行病学评估
        最重要的问题得到及时处理，美国 FDA 制定了“优先”                        指导原则》，日本也明确规定了MAH需持续进行安全性
       “标准”“紧急”的TSI分类框架，工作人员会依据相关指                         信息的收集和分析工作，相关文件如GVP等。（6）在药物
        导文件要求，决定处理的优先次序 。同时，FDA 会每                         警戒信号管理流程的各步骤中，三方各有特色，如欧盟、
                                      [36]
        季度在其网站上发布一次潜在安全性信号公告，并会根                           美国在信号优先次序方面均有公开的标准（欧盟标准参
                           [37]
        据评估状态定期更新 ，直至 FDA 确定采取相关措施                         见《药物警戒实践指南》，美国有TSI分类框架），均设有
       （如建议修改标签、改变销售授权或确认不需要采取进                            专门的信号管理追踪记录系统；而日本在信号沟通方面
        一步行动等）。                                            有“黄色告知函”和“蓝色告知函”等。欧盟、美国和日本
        4.3  PMDA的信号管理流程                                   药物警戒信号管理体系的比较见表5。
            日本目前尚无专门叙述信号管理流程的指导性文                           表5   欧盟、美国和日本药物警戒信号管理体系的比较
        件，其信号管理活动主要参照 2004 年发布的《药物警戒                       Tab 5   Comparison of pharmacovigilance signal ma-
        质量管理规范》（GVP）执行 。                                           nagement system among EU，U. S. and Japan
                               [24]
            日本 GVP 指出，MAH 必须广泛地收集产品相关的                     项目              欧盟            美国          日本
        安全性信息，对其进行确认、分析，并与 PMDA 合作，开                       信号的定义      采用CIOMSⅧ工作组的定义  自定           无
                                                           信号来源       EudraVigilance、MAH 数据库、 AERS、哨点系统分布式数据 JADER、医 疗 信
        展下一步行动规划并采取安全性措施。为尽早检测到                                       各成员国药物警戒数据库、 库等              息 系 统 数 据 库
        潜在的安全性信号，日本的上市后安全性监测系统还设                                      VigiBase等                    （MID-NET）等
        有一个特别的“早期上市后预警”模块，用于新药上市后                          定量信号检测方法   PRR            MGPS          ROR
                                                           信号管理开展依据   GVP module Ⅸ  《药物警戒管理规范与药物 GVP
                         [38]
        前6个月的密集监测 。                                                                  流行病学评估指导原则》
            PMDA 的安全部门通过不良反应报告系统接收报                        信号管理涉及机构   EMA、NCAs和MAH   FDA、MAH       PMDA、MHLW、
                                                                                                   MAH
        告后，审查部门负责对报告进行评估、进一步调查筛选
                                                           信号管理流程中的 公开的信号优先级排序标准； 公开的信号优先级排序标 信号沟通：“黄色
        安全性信号、与MAH交换信息、组织专家委员会对重点                          特色         有信号管理追踪记录工具 准；有信号管理记录系统 告知函”“蓝色告
        案例进行讨论等，以便向 MHLW 提出行动建议，由                                    （EPITT）         ——DARRTS      知函”
        MHLW 负责采取适当的措施。评估过程中如果发现有                          6 对我国药物警戒信号管理体系建设的启示
        亟需采取监管措施的需要，可以通过《医护人员紧急安                           6.1 健全药物警戒法律法规体系
        全性信息告知函》（即“黄色告知函”）的形式发布安全提                             欧盟、美国和日本的药物警戒法律法规体系都比较
        示；重要但不甚紧急的安全性问题可通过《医护人员安全                          完善。以欧盟为例，新的药物警戒法律法规体系包括：
        性信息快速告知函》（即“蓝色告知函”）的形式发布 。                         欧盟第 2012/26 号指令和第 1027/2012 号法规规定了药
                                                 [39]

        中国药房    2021年第32卷第4期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 4  ·409 ·
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