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po-PEG）相比，cRGD-Lipo-PEG 组具有更高的细胞内吞                  的累积量达到了 17.82％，比静脉注射给药的 DOX 浓度
        效率、肿瘤细胞抑制率和凋亡率（P＜0.05）；载有细胞膜                        高 6.36 倍（P＜0.01）。此外，DOX-PM+AP@F 载药装置
        近红外荧光探针（DiR）的Apa 脂质体（cRGD-Lipo-PEG/                 还具有很好的体内抗肿瘤细胞MDR的作用：于MCF-7/
        DiR）经灌胃人结肠癌 HCT116 移植瘤裸鼠 24 h 后，                    ADR荷瘤小鼠皮下接近肿瘤部位植入DOX-PM+AP@F
        cRGD-Lipo-PEG/DiR 组在肿瘤内的 DiR 荧光信号强度                 后 21 d，DOX-PM+AP@F 组小鼠的肿瘤体积约为 400.3
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        是 无 靶 向 脂 质 体 组（Lipo-PEG/DiR）的 4.83 倍（P＜            mm ，而单载 DOX 的纤维组小鼠的肿瘤体积约为 1 070
        0.01）；HCT116 荷瘤小鼠体内药效学研究结果表明，                       mm ；且在给药第40天，DOX-PM+AP@F组的荷瘤小鼠
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        cRGD-Lipo-PEG 给药组肿瘤体积和肿瘤质量均显著小                      存活率可达 80％以上，显著高于单载 DOX 的纤维组
        于游离Apa药物组（P＜0.01），且前者的肿瘤质量下降率                      （P＜0.05）；Western blotting 检测结果显示，DOX-PM+
        为82.18％，游离Apa药物组仅为26.39％。                           AP@F可能通过上调促凋亡因子Bax和下调抗凋亡因子
        4 水凝胶                                               Bcl-2 的表达、增强胱天蛋白酶 3/9（Caspase-3/9）的活性

            水凝胶是指合成或天然的高分子聚合物通过物理                           来促进肿瘤细胞凋亡。
        或化学交联形成的具有三维网状结构的高分子材料在                             6 脂质纳米气泡
        水中溶胀形成凝胶，含有大量的水并能装载药物，生物                                脂质纳米气泡是一种以惰性气体为核、磷脂为壳的
                                           [25]
        相容性好，是一种良好的药物控释载体 。Liu ZJ 等                   [26]  药物载体，可通过静电吸附、泡内包裹和生物素-亲和素
        采用裸鼠皮下接种人肝癌 HepG2 细胞建立小动物皮下                         非共价结合的方式进行载药。其中，泡内包裹的载药方
        肿瘤模型，并借助磁共振成像（MRI）、组织形态学和免                          式相对较稳定，且载药量和包封率相对较高 。Tian YH
                                                                                                 [29]
        疫组化观察评价了载 Apa 的钆-PEG 水凝胶瘤内注射治                       等 制备了一种载 Apa 的脂质纳米气泡，并采用肝癌磷
                                                              [30]
        疗肝癌的效果。结果显示，与 Apa 裸药组和未载药                           脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）进行靶向修饰，将Apa包裹
        钆-PEG 水凝胶组相比，载 Apa 的钆-PEG 水凝胶组的肿                    在磷脂层和全氟丙烷（C3F8 ）惰性气体的夹层间，包封率
        瘤组织坏死面积更大，CD34 单链穿膜蛋白和 VEGFR-2                      最大可达68％。该研究指出，靶向因子GPC3通过生物
        的表达量更少，且 VEGFR-2 的平均光密度和微血管密                        素-亲和素相互作用包附在脂质纳米气泡表面，显著提
        度均显著降低（P＜0.05），说明钆-PEG 水凝胶有助于提                      高了脂质纳米气泡黏附人肝癌HepG2细胞的能力；体外
        高Apa的药效。                                            细胞试验结果显示，包载 Apa 的 GPC3 靶向脂质纳米气
        5 超细纤维                                              泡与超声联合作用可显著提高 Apa 对肿瘤细胞增殖能
            通过静电纺丝技术制备的超细纤维具有直径小、比                          力的抑制作用（P＜0.05；24 h 的 HepG2 细胞增殖抑制率
        表面积大等特点，可作为一种新型药物控释载体来增加                            为 44.11％，细胞凋亡率达 53.60％），并可使更多肿瘤细
        药物在水中的溶解速率，提高药物的生物利用度 。近                            胞阻滞于G1期。
                                                  [27]
        年来，关于智能型载药纤维的研究受到了越来越多学者                            7 结语
                       [28]
        的关注。He Y等 以聚乳酸（PLA）为基质材料，采用微                            综上所述，目前已有的Apa新型给药系统包括纳米
        流体静电纺丝技术开发了一种共载DOX胶束和Apa的                           粒、胶束、脂质体、水凝胶、超细纤维和脂质纳米气泡等，
        程序化释药超细纤维（DOX-PM+AP@F）植入式给药装                        这些新型给药系统均能提高 Apa 的水溶性和病灶部位
        置，载 DOX 的胶束骨架由 3-氨基苯硼酸（PBA）修饰的                      的药物浓度，显著增强药物在抑制肿瘤生长、逆转肿瘤
        PEG-PCL嵌段共聚物构成，以载DOX胶束和游离DOX                        细胞 MDR 等方面的作用，并有助于降低药物毒性。但
        的甘油水溶液为水相，以含Apa的30％PLA碳酸二甲酯                         目前，Apa的这些新型给药系统研究还仅停留于细胞和
        （DMC）溶液为油相，经静电纺丝后，载DOX胶束和游离                         动物模型的基础研究阶段，应用到临床还有许多问题亟
        的DOX被包裹在超细纤维内部的空腔里，Apa则均匀分                          待解决，如载药量有限、释药不完全、辅料及高分子材料
        散在PLA基质中，此法制备的超细纤维中两种药物的包                           用量大且毒性高、体内过程及稳定性研究不充分等。因
        封率均可达 99％。该超细纤维在降解过程中可实现程                           此，新型给药系统的质量控制、安全性评价仍需要相关
        序化释药，即快速释放 DOX 胶束、缓慢释放 Apa。缓慢                       研究者进一步关注，深入研发更安全、更有效的 Apa 新
        释放的Apa能够持续抑制MCF-7/ADR耐药肿瘤细胞的                        剂型仍是今后努力的方向。
        P糖蛋白药物泵，从而增加DOX在细胞内的累积。动物                           参考文献
        体 内 生 物 分 布 实 验 结 果 显 示 ，将 该 给 药 装 置 植 入            [ 1 ]  LI J，ZHAO XM，CHEN L，et al. Safety and pharmacoki-
        MCF-7/ADR 荷瘤小鼠体内 72 h 后，DOX 在肿瘤组织中                       netics of novel selective vascular endothelial growth fac-


        ·1530  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 12                                中国药房    2020年第31卷第12期
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