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道，Apa-HSA-PEG纳米粒能有效抑制VEGF诱导的血管 转换产生大量的 ROS，ROS 进一步触发胶束分解组装，
形成、人内皮细胞迁移和增殖，且在碱烧伤诱导的角膜 从而释放共载药物。释放的 Apa 可竞争性地抑制耐药
新生血管模型大鼠中，与磷酸盐缓冲液和Apa原料药溶 肿瘤细胞的P糖蛋白药物泵，使得DOX可以逃逸P糖蛋
液组相比，结膜下注射 Apa-HSA-PEG 纳米粒可显著降 白的识别，从而逆转肿瘤细胞的 MDR。耐 DOX 的人乳
低模型大鼠角膜新生血管的生成量（P＜0.05）。 腺癌细胞（MCF-7/ADR）毒性试验结果表明，红外光激
2 胶束 发的共载Apa和DOX胶束[ACP-DOX+Apa（+L）]的IC50
胶束是表面活性剂或两亲性嵌段共聚物在水溶液 值（17.34 µg/mL）明显低于单载 DOX 胶束[ACP-DOX
中浓度超过某一临界值后自组装形成的聚集体微粒。 （+L）]（28.53 µg/mL），且两种胶束对肿瘤细胞的抑制能
一般两亲性嵌段共聚物形成的高分子胶束具有“核-壳” 力均强于 Apa 和 DOX 裸药（IC50为 39.31 µg/mL）和未经
结构，是一种极具发展潜力的新型药物载体 。其中， 红外光激发的共载 Apa 和 DOX 胶束[ACP-DOX+Apa
[15]
亲水性嵌段外伸向水相可形成亲水外壳，使胶束避免被 （－L），IC50 为 87.20 µg/mL]。MCF-7/ADR 细胞移植瘤
网状内皮系统吞噬，进而实现包载药物在有机体内的长 裸鼠实验结果显示，相比其余实验组，经ACP-DOX+Apa
[15]
循环 ；而疏水性嵌段可通过疏水、氢键、静电等分子间 （+L）作用的肿瘤区域出现了大面积的肿瘤细胞坏死，说
作用力形成疏水内核，可用于装载疏水性药物，从而提 明这种光敏型的纳米胶束系统可通过Apa增强DOX的
[19]
高药物的水溶性和稳定性 [16-18] 。Dai YX等 合成了一种 敏感性和ROS介导的光动力学疗法的协同作用，成功逆
在羧甲基壳聚糖上接枝聚ε-己内酯的共聚物（CMCS-G- 转了肿瘤细胞的MDR。
PCL），并将其用于构建载 Apa 的 pH 敏感胶束（CPA）。 3 脂质体
该 CPA 在 pH 7.4 时粒径为 100～150 nm；在 pH 6.4 时可 脂质体是由类脂质（如卵磷脂、胆固醇）构成的双分
发生聚集，粒径可达 300～350 nm。该研究发现，所制 子层封闭囊泡，内部中空为亲水腔，可装载亲水性药物；
CPA 具有明显的缓释特点，96 h 累积释药量低于 75％， 双分子层间为疏水腔体，厚度约为 4 nm，可包埋疏水性
且CPA的释药速率与环境pH和共聚物聚ε-己内酯的接 药物。脂质体因具有类似生物膜的结构以及组织相容
枝比例相关：pH 6.4时CPA的释药速率快于pH 7.4；当共 性高、细胞亲和性高、毒性低、生物可降解和缓释等特
聚物 CMCS-G-PCL 的聚ε-己内酯的接枝比例为 2.87～ 点 ，是一种良好的药物递送载体。有研究将载 Apa 的
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7.06 时，随着聚合物接枝比例的增加，CPA 的释药速率 脂质体与其他化疗药物（如多西他赛）联合以治疗结肠
有所降低；细胞试验结果表明，0.125 mg/mL以下剂量的 癌，即在口服 Apa 脂质体的同时，局部注射纤维蛋白胶
空白胶束对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）无毒性，裸药 递送多西他赛胶束[将多西他赛和甲氧基聚乙二醇-聚己
Apa对HUVECs的半数抑制浓度（IC50 ）值约0.780 µg/mL， 内酯（MPEG-PCL）嵌段共聚物自组装形成胶束，再与纤
而CPA胶束的IC50值接近3.125 µg/mL，说明胶束载体的 维蛋白胶混合，即得]。结果，在 Balb/c 小鼠皮下接种结
生物相容性好，且胶束载药体系可以显著降低Apa的细 肠癌 CT26 细胞建立的动物肿瘤模型中，与单独瘤内注
胞毒性。该研究还以聚ε-己内酯接枝比例为4.70的载药 射纤维蛋白胶递送多西他赛胶束相比，口服Apa脂质体
胶束（CPA-6）为例，考察了载 Apa 胶束抑制细胞迁移和 并联合瘤内注射纤维蛋白胶递送多西他赛胶束的方案
微管形成的效果，结果显示，CPA-6 抑制细胞迁移和微 显现出更强的抗肿瘤活性（P＜0.01），可促进肿瘤细胞
管形成的有效浓度约为6.25 µg/mL；且CPA对细胞迁移 凋亡，抑制其增殖，减少肿瘤细胞血管生成；同时在Balb/c
和微管形成的抑制效果可以通过改变共聚物聚ε-己内酯 小鼠腹腔接种结肠癌CT26细胞建立的肿瘤腹部转移模
的接枝比例进行调整，比例越大，Apa的释药速率越慢， 型中，与单独腹腔注射纤维蛋白胶递送多西他赛胶束相
细胞迁移和微管形成的速度也越慢。 比，口服Apa脂质体联合腹腔注射纤维蛋白胶递送多西
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Wei X 等 利用 Apa 可以作为 MDR 抑制剂的优势 他赛胶束可显著降低肿瘤转移负荷，并可减少大转移灶
构建了一种以原卟啉为光敏剂的光敏型活性氧自由基 （直径＞3 mm）的数量（P＜0.05） [22-23] 。
（ROS）响 应 的 聚 合 物 胶 束 ，共 载 Apa 和 多 柔 比 星 通过对脂质体成分的修饰，可以获得具有各种靶向
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（DOX）。该胶束以乙酰化的硫酸软骨素通过酯键共价 功能配体的脂质体。Song ZW 等 制备了一种经缬氨
连接原卟啉为骨架，将乙酰化硫酸软骨素作为亲水性嵌 酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽-聚乙二醇
段，原卟啉作为疏水性嵌段，通过疏水作用和π-π堆积作 2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（cRGD-PEG 2000-DSPE）
用将Apa和DOX包裹在原卟啉形成的胶束内核中。当 修饰的载 Apa 脂质体（cRGD-Lipo-PEG），人结肠癌细胞
向该胶束体系照射635 nm的红外光时，原卟啉发生光电 （HCT116）体外试验表明，与未经修饰的脂质体（Li-
中国药房 2020年第31卷第12期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 12 ·1529 ·
