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the donor group，the binding of the hydroxyl group to transgelin 2 was closer and the inhibition was enhanced. CONCLUSIONS：
The derivatives T7，T14 and T15 have certain reverse activity to paclitaxel-resistant human breast cancer cells. The polyhydroxy
structure of the mother nucleus is the main structural region of the hydrogen bond between shikimic acid and its derivatives and
transgelin 2. The derivation of its power supply group or the introduction of secondary amines and hydrophobic groups into the
1-carboxyl group of shikimic acid is benifit for enhancing the drug resistance reversal effect of derivative.
KEYWORDS Shikimic acid derivative；Transgelin 2；Breast cancer；Paclitaxel resistance；Reversal effect

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率占恶性
[1]
肿瘤总数的 23％，病死率可达 14％ 。紫杉醇（Pacli-
taxel，PTX）是治疗乳腺癌的一线化疗药物，在临床上通
常与铂类和/或蒽环类药物联用。但是乳腺癌细胞容易
对 PTX 产生耐药性，使得患者疗效欠佳，从而导致该药
[2]
的临床应用受到严重限制 。因此，寻找新的 PTX 耐药
逆转药物是目前乳腺癌治疗药物研发的热点之一。 图1 SA的化学结构
转胶蛋白 2 是一种重要的细胞骨架蛋白，可通过与 Fig 1 Chemical structure of SA
肌动蛋白相互作用而参与平滑肌细胞的骨架重构和表 AVANCE Ⅱ300 型核磁共振（NMR）仪（德国 Bruker 公
型调节 。近年来有研究报道，高表达的转胶蛋白 2 可 司）；API-QTRAP 3200 型液相色谱-质谱联用仪（美国
[3]
促进乳腺癌细胞侵袭、转移，并诱导细胞对 PTX 产生耐 Thermo Fisher Scientific 公司）；Erocell 240 型细胞培养
药性，该蛋白的过量表达是乳腺癌发生、发展和 PTX 耐 箱（上海润度生物科技有限公司）；ELx 808 型全自动酶
[4]
药的关键因素 。此外有研究指出，转胶蛋白 2 在 PTX 标仪（美国BioTek公司）；Glide 1.0计算机药物辅助设计
耐药乳腺癌细胞生存和转移通路中具有重要作用，已成 软件（美国Schrödinger公司）。
[5]
为逆转乳腺癌 PTX 耐药的重要靶点 。由此可见，抑制 1.2 药品与试剂
转胶蛋白 2 的过量表达可能成为逆转 PTX 耐药的新策 SA 对照品（上海宝曼生物科技有限公司，批号：
略之一。本课题前期已成功建立了 PTX 诱导的乳腺癌 SH201707331，纯度：99.99％）；PTX对照品（南京思科药
多药耐药（MDR）细胞模型 MCF-7/PTX，并发现该细胞 业有限公司，批号：C1080101，纯度：99.99％）；盐酸维拉
模型中转胶蛋白2的表达较野生型细胞株明显上调，且 帕米对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100223-
其基因与蛋白表达特征一致；同时，发现该蛋白对多种 200102，纯度：供含量测定用）；胰蛋白酶（北京华美生物
常用化疗药物均具有交叉耐药性，并可参与乳腺癌细胞 工程有限公司，批号：90090620）；MTT试剂（美国Sigma
PTX 耐药的发生，使细胞表现出 MDR 表型；此外，本课 公司，批号：SS6A7401）；胎牛血清（FBS，中美合资兰州
题组前期还通过蛋白质组学技术分析了该耐药细胞与 民海生物工程有限公司）；RPMI 1640 培养基（美国 Gib-
亲本细胞之间的差异表达蛋白，挖掘了乳腺癌治疗及预 co 公司，批号：7540713）；合成用试剂 O-苯并三氮唑-N，
后的潜在分子靶标，初步证实了转胶蛋白2可作为乳腺 N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）、N，N-二异丙基乙
癌耐药机制研究的新靶点 [6-7] 。 胺（DIPEA）、N，N-二甲基甲酰胺、氢化铝锂（LiAlH4 ）、对
莽草酸（Shikimic acid，SA，化学结构见图1）是从木 甲苯胺、对三氟甲基苯胺、对氟苯胺、2-氨基噻唑、2-氨基
兰科植物八角茴香（Illicium verum Hook. f.）中提取的多 吡啶、对甲苯磺酸、苄氯、正丙胺、正丁胺、苯胺、苄胺、正
羟基环己烯甲酸化合物。研究表明，SA 及其衍生物具 丁醇等试剂均为市售分析纯或化学纯，水为蒸馏水。
有抗凝血、抗炎、抗病毒等作用 [8-9] 。此外，SA 能有效抑 1.3 细胞
制L1210白血病模型小鼠肿瘤细胞的增殖，并延长小鼠 细胞株MCF-7细胞由中国科学院上海细胞库提供；
[10]
的存活时间 ，且其衍生物亦具有良好的抗肿瘤活 MCF-7/PTX细胞为本实验室自制。
[11]
性 。鉴于 SA 的抗肿瘤活性及其良好的成药性，本研 2 方法与结果
究拟以转胶蛋白 2 为靶点、SA 为先导化合物，于 1 位羧 2.1 目标化合物的合成及其结构鉴定
基合成一系列衍生物；在筛选具有乳腺癌细胞耐药逆转 以SA为原料，分别采用酯化、酰胺化、氢化、还原等
活性衍生物的基础上，进行分子对接，以期为MDR逆转 方法合成SA衍生物，并根据其理化性质和波谱数据（质
剂的筛选提供候选化合物，为乳腺癌治疗效果的提高和 谱、氢谱、碳谱等）对其结构进行鉴定。
个体化治疗的开展提供参考。 2.1.1 目 标 化 合 物 T1～T3 合 成 方 法 参 考 已 有 文
1 材料 献 [12-15] ：以 SA 为起始原料，在对甲苯磺酸催化和加热回
1.1 仪器与软件 流条件下分别与甲醇、正丁醇进行酯化反应得目标化合
X-5 型显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）； 物 T1和 T2 （见图 2A）；以 SA 为起始原料，以浓硫酸溶液

·946 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 8 中国药房 2020年第31卷第8期