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mg，加甲醇溶解，制成质量浓度为 100 μg/mL 的供试品                     苯乙酸含量较低，最大未知杂质为主要杂质；本研究中
        溶液，按“2.2”项下试验条件进样分析，得到质谱信息，采                        的盐酸地巴唑原料药均来源于企业A和企业B，由于无
        用 H-NMR 和 C-NMR 对最大未知杂质的结构进行推                       法获得更多的生产信息，因此未对最大未知杂质含量和
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        测。结果，ESI-MS：m/z 223.2055[M-H] 。 H-NMR（600           未知杂质总量存在较大差异的样品进行研究，仅推测可
        MHz ，DMSO-d6）δ：7.77（2H，m，H-1/4）、7.53（2H，m，          能与不同盐酸地巴唑原料药生产企业间工艺差异较大
        H-2/3）、6.38（1H，s，H-8）、7.66（2H，d，J＝7.4 Hz，           有关。
        H-10/14）、7.38（1H，t，J＝7.4 Hz，H-12)、7.44（2H，t，J＝          综上所述，本研究所建方法快速、准确、专属性好，
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        7.6 Hz，H-11/13)。 C-NMR（151 MHz，DMSO-d6 ）δ ：         可用于测定盐酸地巴唑原料药及片剂中的有关物质。
        114.1（C-1/4）、125.8（C-2/3)、130.9（C-5/7）、155.6（C-6）、  盐酸地巴唑原料药及片剂中的最大未知杂质可能为 2-
        67.4（C-8)、139.2（C-9）、126.8（C-10/14）、128.8（C-11/    （羟基苯基）苯并咪唑（羟苄唑）。
        13）、128.8（C-12）。推测其化学名为 2-（羟基苯基)苯并                  参考文献
        咪唑（羟苄唑），物质数字识别码[CAS]为 50-97-5，其结                    [ 1 ]  顾玉潜.对我院58例内科患者采用地巴唑片治疗的多种
        构式见图6。                                                   临床疗效观察[J].中国医药指南，2010，8（15）：211-212.
                                                            [ 2 ]  王秀连.多发性神经病的西药治疗[J].世界最新医学信息
                                                                 文摘，2016，16（13）：112-114.
                                                            [ 3 ]  GURKOVSKAIA AN，GOKINA NI，SHUBA MF，et al.
                                                                 Mechanism of the effect of dibasol on the contractile and
                                                                 electric activities of the smooth muscle of the portal
                      图6   最大未知杂质结构                              vein[J]. Fiziol Zh，1989，35（6)：50-53.
           Fig 6  Maximum unknown impurity’s structure      [ 4 ]  王五旱，周根宝，潘晓娜.地巴唑在预防脑缺血中的应
        3 讨论                                                     用[J].实用医技杂志，2010，17（9）：860.
                                                            [ 5 ]  陈湘勇.养血清脑颗粒联合地巴唑治疗血管性头痛随机
            盐酸地巴唑的原料为邻苯二胺和苯乙酸，分别属于
                                                                 平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2016，30（4）：68-
        碱性化合物和酸性化合物，而盐酸地巴唑属于有机铵盐
                                                                 70.
        酸盐，三者化学结构相差较大。通过查询相关文献                      [9-10] ，
                                                            [ 6 ]  杨和军，李洪武，郭拥政，等.一种地巴唑及其盐的合成方
        笔者考察了0.01 mol/L醋酸铵缓冲液-乙腈（70∶30，V/V）、
                                                                 法：中国，CN103113305A.[P]2013-05-22.
        甲醇-水（55 ∶ 45，V/V）、甲醇-水-三乙胺（80 ∶ 19.5 ∶ 0.5，
                                                            [ 7 ]  国家食品药品监督管理局.国家药品标准：修订件[S].
        V/V/V）、水-甲醇-冰醋酸-三乙胺（45∶55∶0.5∶0.5，V/V/V/V）               2010-12-10.
        等不同流动相系统的分离效果。结果，以水-甲醇-冰醋                           [ 8 ]  卫生部药典委员会.卫生部药品标准-化学药品及标
        酸-三乙胺（45 ∶ 55 ∶ 0.5 ∶ 0.5，V/V/V/V）为流动相时的分离               准[S].北京：卫生部药典委员会，1989：32-33.
        效果较好，且主峰与相邻杂质峰的分离度良好。                               [ 9 ]  胡德福，谭会洁，蒋慧. HPLC法测定地巴唑片含量及其
                    [11]
            Bao K 等 研究发现，重复使用的活性炭在水中可                            有关物质[J].药物分析杂志，2004，24（4）：430-431.
        催化合成 2-苯甲酰基苯并咪唑和 2-苯甲酰基苯并恶唑                         [10]  陆广马.高氯酸滴定法与高效液相色谱法测定地巴唑片
        衍生物。由此本研究推测，盐酸地巴唑中最大未知杂质                                 中地巴唑含量比较[J].中国药业，2019，28（8）：19-21.
        产生的原因可能为盐酸地巴唑在脱色过程中接触到活                             [11]  BAO K，LI F，LIU H，et al. Activated carbon for aerobic
        性炭时，与残留的氧气发生反应，生成2-（羟基苯基)苯并                              oxidation：Benign approach toward 2-benzoylbenzimid-
        咪唑（羟苄唑）。                                                 azoles and 2-benzoylbenzoxaoles synthesis[J]. Sci Rep，
            根据盐酸地巴唑片说明书，该药用量为 10～20                              2015. DOI：10.1038/srep10360.
        mg/次，每日 3 次，以最大服用量计算，每日最大剂量为                        [12]  国家药品审评中心.化学药物杂质研究的技术指导原
                                                    [12]
        60 mg。根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》 和                              则[EB/OL]. [2019-08]. http：//www.ced.org.cn/zdyz.do?
                                                                 method＝largePage&id＝2060.
        《人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）三方协调指
                                                            [13]  International Conference on Harmonization of Technical
                             [13]
        导原则 ICH-Q3A（R2）》 建议，当每日最大剂量＜2 g                          Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Hu-
        时，杂质限度为 0.15％；当每日最大剂量为 10～100 mg
                                                                 man Use：2006. ICH Harmonised Tripartite Guildeline：
        时，杂质限度为0.5％。参考上述原则规定，盐酸地巴唑
                                                                 Impurities in New Drug Substances. ICH：Q3A（R2）[EB/
        原料药中邻苯二胺、苯乙酸、最大未知杂质和未知杂质                                 OL]. [2019-08]. https：//www.ich.org/fileadmin/Public_
        总量的限度分别为0.15％、0.15％、0.15％、0.5％；盐酸地                       Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3A_R2/St-
        巴唑片剂中的限度分别0.5％、0.5％、0.5％、1.0％。按上                         ep4/Q3A_R2_Guideline.pdf.
        述限度规定，本研究的83批样品基本符合要求。                                           （收稿日期：2019-08-27  修回日期：2020-02-10）
            不同厂家盐酸地巴唑原料药和片剂中邻苯二胺和                                                                （编辑：陈 宏）


        ·702  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 6                                   中国药房    2020年第31卷第6期
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