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were 0-0.04％ ；the contents of maximum unknown impurity were 0.05％ -0.25％ ；total contents of unknown impurity were
0.05％-0.31％. In 77 batches of Dibasol hydrochloride tablets，the contents of o-phenylenediamine were 0-0.11％，the contents of
phenylacetic acid were 0-0.03％ ；the contents of maximum unknown impurity were 0.06％ -0.51％ ；total contents of unknown
impurity were 0.10％ -0.62％ . It was speculated that maximum unknown impurity was 2-（hydroxyphenylmethyl） benzimidazole
（hydrobenzde）. CONCLUSIONS：Established method is rapid，accurate and specific，and can be used for the determination of
related substances in dibasol hydrochloride raw materials and tablets. The maximum unknown impurity may be benzimidazoles.
KEYWORDS Dibasol hydrochloride raw materials；Dibasol hydrochloride tablets；HPLC；Related substance；UPLC-TOF-MS；
Impurity；Structure identification

地巴唑为血管扩张降压药，具有直接松弛血管平滑 阴市华亚化工有限公司，批号：10511140401，纯度：
肌的作用，可通过降低外周阻力而降低血压，缓解胃肠 99.3％）；苯乙酸对照品（河北诚信有限责任公司，批号：
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平滑肌痉挛，对中枢神经系统有轻度兴奋作用 。该药 12011140501，纯度：99.5％）；盐酸地巴唑原料药6批（企
主要用于治疗轻度高血压、脑血管痉挛、胃肠平滑肌痉 业 A，批号：A1～A3；企业 B，批号：B01～ B03）、盐酸地
挛、脊髓灰质炎后遗症、外周颜面神经麻痹和妊娠后高 巴唑片77批（企业B，批号：B1～B7；企业C，批号：C1～
[2]
血压综合征 。有研究发现，地巴唑的血管舒张作用可 C7；企业 D，批号：D1～ D8；企业 E，批号：E1；企业 F，批
能与其可通过非活化钙通道而阻断钙离子进入平滑肌 号：F1；企业G，批号：G1～ G6；企业H，批号：H1～ H12；
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细胞有关 。近年来，临床发现其在预防脑缺血疾病方 企业I，批号：I1；企业J，批号：J1～J8；企业K，批号：K1～
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面具有积极作用 。也有研究发现，地巴唑联合养血清 K10；企业L，批号：L1～L16），规格均为每片含盐酸地巴
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脑颗粒可用于治疗血管性头痛 。 唑 10 mg；最大未知杂质（企业 A，批号：A01）；亮氨酸脑
邻苯二胺与苯乙酸是盐酸地巴唑的合成原料，两者 啡肽溶液（美国 Waters 公司，批号：W27011702）；甲醇、
在氮气保护下于160～240 ℃加热数小时后可得到地巴 冰醋酸、三乙胺均为色谱纯，水为超纯水。
唑，再加入适量稀盐酸，经重结晶后即可得盐酸地巴唑， 2 方法与结果
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也是其有关物质的来源 。虽然，盐酸地巴唑原料药收 2.1 有关物质测定的HPLC色谱条件
[7]
载于《国家药品标准修订件》 中，但仅涉及干燥失重、炽 色谱柱：Kromasil C18 （250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动
灼残渣、重金属与砷盐检查项；盐酸地巴唑片收载于《卫 相：水-甲醇-冰醋酸-三乙胺（45 ∶ 55 ∶ 0.5 ∶ 0.5，V/V/V/V）；
生部药品标准—化学药品及标准》 中，但仅有重量差异 流速：1.0 mL/min；柱温：30 ℃；检测波长：220 nm；进样
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与崩解时限检查项；此外，上述两个标准制定时间久远， 量：10 μL。
一直未有更新，且均缺乏有关物质、杂质检查项。基于 2.2 溶液的制备
此，本研究采用高效液相色谱法（HPLC）测定了盐酸地 2.2.1 系统适用性混合对照品溶液 取邻苯二胺、苯乙
巴唑原料药及片剂中的有关物质，并以超高效液相色 酸、盐酸地巴唑对照品适量，加流动相溶解，制成邻苯二
谱-飞行时间质谱法（UPLC-TOF-MS）、氢谱（H-NMR） 胺 、苯 乙 酸 、盐 酸 地 巴 唑 质 量 浓 度 分 别 为 1.5、1.5、
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和碳谱（ C-NMR）对其中峰面积最大的未知杂质（以下 1 000 μg/mL的系统适用性混合对照品溶液。
简称“最大未知杂质”）的结构进行推测，旨为其质量控 2.2.2 混合对照品贮备液 分别精密称取邻苯二胺、苯
制的完善提供参考。 乙酸对照品适量，加流动相溶解，制成邻苯二胺、苯乙酸
1 材料 质量浓度均为0.15 mg/mL的混合对照品贮备液。
1.1 仪器 2.2.3 混合对照品溶液 精密量取“2.2.2”项下混合对
2695型HPLC仪（包括2478型紫外检测器、Empow- 照品贮备液适量，另取盐酸地巴唑对照品适量，置于
er 2 色谱工作站）、E2695 型 HPLC 仪（包括 2998 型二极 100 mL量瓶中，加流动相溶解，制成邻苯二胺、苯乙酸、
管阵列检测器、Empower 2色谱工作站）均购自美国Wa- 盐酸地巴唑质量浓度分别为1.5、1.5、5 μg/mL的混合对照品
ters公司；Acquity H Class UPLC/ G2 QTof型UPLC-TOF- 溶液。
MS仪（美国Waters公司）；AVANCE Ⅲ HD 600型超导脉 2.2.4 原料药供试品溶液 精密称取盐酸地巴唑原料
冲 傅 里 叶 变 换 核 磁 共 振 谱 仪（瑞 士 Bruker 公 司）； 药适量，加流动相溶解，制成质量浓度为 1 mg/mL 的原
CAP225D型十万分之一电子天平（德国Sartorius公司）； 料药供试品溶液。
ED53型干燥箱（德国Binder公司）。 2.2.5 片剂供试品溶液 取盐酸地巴唑片50片，精密称
1.2 药品与试剂 定，置于研钵中研磨，取适量，加流动相溶解，制成质量
盐酸地巴唑对照品（中国食品药品检定研究院，批 浓度为1 mg/mL的片剂供试品溶液。
号：100420-201002，纯度：98.9％）；邻苯二胺对照品（江 2.2.6 阴性对照溶液 按企业 J 的处方工艺，制备缺盐

中国药房 2020年第31卷第6期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 6 ·697 ·